Redução de estresse baseada em mindfulness em pacientes com doença de Crohn

1. Objetivos gerais:

   1. Resultado primário: determinar se a redução do estresse baseada na atenção plena levará a uma melhor qualidade de vida relacionada à saúde por meio do uso de três questionários:

      • o SIBDQ específico para a doença de Crohn (Questionário Curto de Doença Inflamatória Intestinal, com pontuação média e 4 subescalas: intestinal, sistêmica, social, emocional)

      • SF-12 (MOS Short-Form-12), que é derivado do SF-36 genérico usado em nossa pesquisa anterior (SF-36 mede uma Pontuação de Resumo de Saúde Física composta por funcionamento físico, função física, dor corporal e saúde geral, e uma Pontuação Resumida de Saúde Mental composta por vitalidade, função emocional, funcionamento social e saúde mental).
      • EQ-5D (questionário EuroQol, para cálculo de pesos de utilidade)
   2. Resultados secundários: melhora na atenção plena (FMI, Freiburg Mindfulness Inventory); redução de estresse, ansiedade e depressão (BSI - Inventário Breve de Sintomas, GSI - Medida de estresse do Índice de Gravidade Geral, MSPSS- Escala Multidimensional de Suporte Social Percebido, PSS-4 Escala de Estresse Percebido, LEQ- questionário de eventos de vida); melhor satisfação com a vida (SWLS, Satisfaction with Life Scale); função familiar melhorada (FAD, Family Assessment Device); redução da dor (HBI, Harvey-Bradshaw Index of activity of Crohn's disease); menos fadiga (Escala de Fadiga FACIT); melhor enfrentamento da doença (COPE: Brief Cope Inventory - Brief Coping Operations Preference Enquiry); melhor desempenho no trabalho (WPAI, Work Productivity and Activity Impairment) e estimativa de custos. Mudanças significativas nas pontuações desses questionários, com base em nosso trabalho atual comparando remissão P-HBI versus doença ativa, são as seguintes (todas são dadas em pontos, exceto WPAI é percentual): SIBDQ 6, SWLS 5, FAD 0,15, COPE disfuncional 2,5, COPE focado na emoção 0,7, COPE focado no problema 0,6, tempo perdido do WPAI 14, comprometimento percentual do WPAI 29, comprometimento do trabalho do WPAI 28, comprometimento da atividade do WPAI 30, GSI 0,6, ansiedade BSI 0,6, depressão BSI 0,6. Não usamos o SF-12, EQ-5D, MSPSS, PSS-4 e a FACIT Fatigue Scale em nossa pesquisa anterior e examinaremos os relatórios na literatura e nossos dados recém-adquiridos para determinar quais são as melhorias significativas.
   3. Antes e no final de cada sessão de intervenção, será feita uma breve avaliação das unidades subjetivas de sofrimento (SUDS) do paciente, conforme Wolpe, Joseph (1969), The Practice of Behavior Therapy, Nova York: Pergamon Press, e as 4 perguntas Escala resumida de estresse percebido, de acordo com Warttig et al, J Health Psychology 2013;18:1617-28.
   4. Correlações de medidas psicológicas com demografia, status econômico, HBI, regulação imunológica, encurtamento dos telômeros, dados de fMRI, mudanças na composição da microbiota. Alteração nos parâmetros biofísicos como atividade física durante o sono e pulsação.
   5. Para determinar se a intervenção é econômica ou econômica, por meio do monitoramento prospectivo do uso de recursos e custos indiretos.
   6. Para determinar se a intervenção pode ser realizada de forma eficaz usando telemedicina com Skype ou software alternativo.
   7. Estudar a aceitabilidade da intervenção pelo paciente, incluindo a taxa de recrutamento e desistência, e a taxa de adesão à prática domiciliar da medida de redução do estresse ensinada.

2. Resultados esperados

   1. HBI reduzido, melhora de todas as medidas psicológicas, incluindo qualidade de vida e satisfação com a vida, menos estresse, menos fadiga, mais uso de estratégias de enfrentamento adaptativas, sem melhorias claras no grupo de controle. Melhora nos parâmetros biofísicos como atividade física do sono e pulsação.
   2. A pesquisa identificará a melhor forma de administrar a terapia intervencionista e se é econômica ou econômica.
   3. Confirmação da confiabilidade das medidas de modificação dos mecanismos de regulação imune e comprimento dos telômeros, espessura da substância cinzenta e composição da microbiota.
   4. A resistência aos glicocorticóides e as determinações laboratoriais relacionadas nos leucócitos dos pacientes contribuirão para a compreensão dos mecanismos biológicos associados à autoimunidade patogênica induzida pelo estresse nos pacientes de maneira dependente do sexo. Isso aumentará nossa compreensão dos mecanismos biológicos associados ao estresse na doença de Crohn.

3. Plano de trabalho e metodologia

   a. Recrutamento de pacientes i. Pacientes: 200 pacientes sendo tratados em todos os hospitais participantes (Soroka Medical Center, Rambam Health Campus, Sheba Medical Center, Rabin Medical Center, Shaare Zedek Medical Center), todos com registros eletrônicos de grandes coortes de pacientes com doença de Crohn e por publicidade através de grupos de apoio a pacientes e instituições mediante aprovação. O recrutamento de pacientes será oferecido em todos os hospitais. Será dada preferência aos pacientes que participaram do estudo IIRN anterior e agora estão participando dos novos estudos IIRN propostos por outros hospitais e aos pacientes em grupos de maior risco (homens mais pobres, sexo feminino, etc.).

4. Os pacientes em dose fixa de corticosteróides e aqueles que receberam corticoterapia nos últimos 6 meses apresentarão um subgrupo especial no qual os estudos laboratoriais de cortisol e resistência a glicocorticóides podem diferir significativamente dos pacientes que não receberam esse tratamento, mas isso terá que ser verificado por medições em uma pequena amostra para determinar a magnitude do efeito antes de uma decisão de incluir ou excluir esses indivíduos.

v. Pacientes com mudança de diagnóstico no decorrer do período do estudo serão excluídos da análise final.

vi. Considerações éticas: Este protocolo precisará da aprovação do Comitê de Ética em todos os hospitais antes do início do recrutamento de pacientes e acesso aos dados dos pacientes nesses hospitais. Um formulário de consentimento informado assinado será obtido de cada participante.

b. Avaliação do estado do paciente i. Estado médico (HBI) e fenótipo. Nenhuma tentativa será feita para modificar os tratamentos dos pacientes.

ii. Questionários de autorrelato psicossocial: demografia, situação econômica, SIBDQ, EQ-5D, SF-12, WPAI, SWLS, FACIT, COPE, FAD, BSI, GSI, FMI, MSPSS, PSS-4, LEQ.

iii. Resultados objetivos:

1. HBI, PCR, calprotectina, estudos de imagem relevantes (radiologia, endoscopia) parâmetros biofísicos como atividade física do sono e frequência cardíaca.
2. Testes especiais em todos ou subconjuntos selecionados de pacientes: regulação imunológica, telômeros, fMRI e microbiota.

3. Parâmetros biofísicos como atividade física do sono e frequência cardíaca serão monitorados em 30 pacientes usando relógios inteligentes disponíveis comercialmente.

   c. Intervenções psicossociais i. O cálculo do tamanho da amostra é baseado em α = 0,05, poder = 0,8, SD = 14 (dados de nossa pesquisa atual) para alcançar uma mudança de 6 pontos no SIBDQ (o endpoint primário). Assim, a coorte consistirá de 172 pacientes randomizados por computador em dois grupos; 86 pacientes com redução de estresse baseada em mindfulness e 86 controles em lista de espera que entrarão na fase de intervenção após 3 meses. Para permitir uma taxa de abandono esperada de 15%, esses números de recrutamento podem precisar ser aumentados para 200 pacientes. Um número igual de mulheres e homens será recrutado em cada hospital.

   ii. O grupo que recebe redução de estresse baseada em mindfulness na entrada no estudo terá 7 sessões sequenciais durante 3 meses e, posteriormente, uma sessão de reforço no mês 5. Este grupo terá 4 momentos de avaliação (ver Tabela abaixo).

   iii. Os pacientes de controle da lista de espera não receberão intervenção no início do estudo e, em vez disso, serão contatados pelo pessoal do estudo 7 vezes para cuidar do paciente, a fim de controlar as 7 sessões realizadas no grupo de intervenção. Após três meses, eles receberão redução do estresse baseada em mindfulness em 8 sessões sequenciais. O motivo da lista de espera é garantir que haverá um grupo de controle para acompanhar os primeiros 3 meses de terapia de intervenção nos pacientes que recebem a terapia desde o início. O grupo de controle terá os mesmos pontos de tempo para avaliação de dados que o grupo de intervenção.

   4. Todas as intervenções serão sessões individuais. v. Os pacientes serão acessados ​​por meio de aplicativos de internet como o Skype. vi. A redução do estresse baseada em mindfulness deve ser ministrada por terapeutas especialmente treinados: são assistentes sociais (nível de candidato a doutorado ou mestrado), que passaram por um programa de sessão de treinamento fornecido por pesquisadores relevantes deste protocolo (incluindo médicos), bem como por psicólogos externos convidados e psiquiatras com especialização nesta área.

   vii. Dados psicossociais, médicos e biológicos serão coletados nos pontos de medição T1, T2, T3 e T4 (ver Tabela) em todos os pacientes. fMRI (a ser realizada no Soroka Medical Center, sem uso de contraste) e estudos de microbiota (amostras de fezes) serão realizados em um subconjunto de pacientes.

   d. Custo dos cuidados de saúde i. Custos diretos: internações hospitalares, cirurgias, consultas (médicos de cuidados primários, especialistas, nutricionistas, serviços sociais), investigações e medicamentos, custos de viagem para instalações médicas.

   ii. Custos indiretos: dias de trabalho perdidos, perda de produtividade, indenizações por invalidez, custos de viagens e despesas com acompanhantes.

   e. Estudos de regulação imune, resistência a glicocorticóides em linfócitos, telômeros i. As coletas de sangue (consulte a Tabela de eventos, abaixo) serão realizadas em pacientes consentidos com doença de Crohn antes e depois da redução do estresse baseada em mindfulness em 3 pontos de tempo, bem como em controles voluntários saudáveis ​​consentidos com idade e gênero pareados (pacientes consentidos sem doenças inflamatórias atendidas no Departamento de Gastroenterologia do Soroka Medical Center para endoscopias de triagem) em alguns momentos.

   ii. Sangue será coletado estudos imunológicos e telômeros.

1. Imunologia: O sangue é coletado duas vezes de 60 pacientes com doença de Crohn e de 60 controles para isolamento de soro e alíquotas de células mononucleares do sangue periférico na inscrição e após a redução do estresse baseada em Mindfulness (desde que esses pacientes entrem em uma fase de remissão). As medições séricas incluirão proteína C reativa plasmática (PCR), ACTH, CBG e hormônios sexuais. Da mesma forma, as células mononucleares do sangue periférico serão submetidas à fenotipagem imune funcional de subconjuntos de células T e B implicadas na doença e avaliações de sua resistência a glicocorticóides. Experimentos de sinalização de glicocorticóides serão realizados em subconjuntos de linfócitos pró-inflamatórios purificados que exibem resistência a glicocorticóides. Os resultados serão correlacionados com todas as outras medidas desta proposta. Os controles para esses testes serão voluntários saudáveis ​​pareados. Os mesmos testes serão realizados nos controles.

2. Estudos de telômeros em 30 pacientes com doença de Crohn e 30 controles: pelo TeloTAGGG™ Telomere Length Assay (Merck). Serão necessárias duas amostras de sangue (ver Tabela de eventos, abaixo) f. Teste de fezes - amostras de fezes serão coletadas em T1 e T2 i. A calprotectina será medida nas fezes em T1 e T2. ii. O estudo da microbiota será realizado em 30 pacientes de intervenção e 30 pacientes de controle.

g. fMRI - Uma ressonância magnética cerebral sem contraste será realizada em 30 pacientes de intervenção e 30 pacientes de controle em T1 e T2