Achtsamkeitsbasierte Stressreduktion bei Patienten mit Morbus Crohn

1. Gesamtziele:

   1. Primäres Outcome: Bestimmung, ob achtsamkeitsbasierter Stressabbau zu einer besseren gesundheitsbezogenen Lebensqualität führt, anhand von drei Fragebögen:

      • Morbus Crohn spezifischer SIBDQ (Short Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, mit Mittelwert und 4 Subskalen: Darm, systemisch, sozial, emotional)

      • SF-12 (MOS Short-Form-12), das von dem generischen SF-36 abgeleitet ist, das in unserer früheren Forschung verwendet wurde (SF-36 misst einen zusammenfassenden Punktwert für die körperliche Gesundheit, der sich aus körperlicher Funktionsfähigkeit, körperlicher Rolle, körperlichen Schmerzen und allgemeiner Gesundheit zusammensetzt, und ein zusammenfassender Punktwert für die psychische Gesundheit, der sich aus Vitalität, rollen-emotionaler, sozialer Funktionsfähigkeit und psychischer Gesundheit zusammensetzt).
      • EQ-5D (EuroQol-Fragebogen, zur Berechnung von Gebrauchsgewichten)
   2. Sekundäre Outcomes: Verbesserung der Achtsamkeit (FMI, Freiburg Mindfulness Inventory); Reduktion von Stress, Angst und Depression (BSI – Brief Symptom Inventory, GSI – General Severity Index Stress Measure, MSPSS – Multidimensional Scale of Perceived Social Support, PSS-4 Perceived Stress Scale, LEQ – Life Events Questionnaire); bessere Lebenszufriedenheit (SWLS, Satisfaction with Life Scale); verbesserte Familienfunktion (FAD, Family Assessment Device); Schmerzreduktion (HBI, Harvey-Bradshaw-Aktivitätsindex von Morbus Crohn); weniger Ermüdung (FACIT Fatigue Scale); bessere Bewältigung von Krankheiten (COPE: Brief Cope Inventory - Brief Coping Operations Preference Enquiry); bessere Leistung bei der Arbeit (WPAI, Work Productivity and Activity Impairment) und Kostenschätzung. Signifikante Änderungen in den Ergebnissen dieser Fragebögen, basierend auf unserer aktuellen Arbeit, die eine P-HBI-Remission mit einer aktiven Erkrankung vergleicht, sind die folgenden (alle sind in Punkten angegeben, außer WPAI ist Prozent): SIBDQ 6, SWLS 5, FAD 0,15, COPE dysfunktional 2,5, COPE emotionsfokussiert 0,7, COPE problemfokussiert 0,6, WPAI verpasste Zeit 14, WPAI Beeinträchtigung in Prozent 29, WPAI Arbeitsbeeinträchtigung 28, WPAI Aktivitätsbeeinträchtigung 30, GSI 0,6, BSI Angst 0,6, BSI Depression 0,6. Wir haben SF-12, EQ-5D, MSPSS, PSS-4 und die FACIT-Ermüdungsskala in unserer früheren Forschung nicht verwendet und werden Berichte in der Literatur und unsere neu gewonnenen Daten untersuchen, um festzustellen, was signifikante Verbesserungen sind.
   3. Vor und am Ende jeder Interventionssitzung wird eine kurze Bewertung der subjektiven Belastungseinheiten (SUDS) des Patienten durchgeführt, gemäß Wolpe, Joseph (1969), The Practice of Behavior Therapy, New York: Pergamon Press, und der 4. Frage Wahrgenommene Stressskala in Kurzform, nach Warttig et al, J Health Psychology 2013;18:1617-28.
   4. Korrelationen psychologischer Maßnahmen mit Demographie, wirtschaftlichem Status, HBI, Immunregulation, Telomerverkürzung, fMRT-Daten, Veränderungen in der Zusammensetzung der Mikrobiota. Änderung der biophysikalischen Parameter wie körperliche Aktivität im Schlaf und Pulsfrequenz.
   5. Um festzustellen, ob die Intervention kostensparend oder kosteneffektiv ist, durch prospektive Überwachung des Ressourcenverbrauchs und der indirekten Kosten.
   6. Um zu bestimmen, ob der Eingriff mithilfe von Telemedizin mit Skype oder alternativer Software effektiv durchgeführt werden kann.
   7. Um die Patientenakzeptanz der Intervention zu untersuchen, einschließlich der Rekrutierungs- und Drop-out-Rate, und der Adhärenzrate bei der häuslichen Praxis der gelehrten Stressabbaumaßnahme.

2. Erwartete Ergebnisse

   1. Reduzierter HBI, Verbesserung aller psychologischen Messgrößen einschließlich Lebensqualität und Lebenszufriedenheit, weniger Stress, weniger Müdigkeit, stärkerer Einsatz adaptiver Bewältigungsstrategien, ohne deutliche Verbesserungen in der Kontrollgruppe. Verbesserung der biophysikalischen Parameter wie Schlaf, körperliche Aktivität und Pulsfrequenz.
   2. Die Forschung wird die beste Form der Durchführung der interventionellen Therapie ermitteln und feststellen, ob sie kostensparend oder kosteneffektiv ist.
   3. Bestätigung der Zuverlässigkeit von Messungen zur Modifikation von Immunregulationsmechanismen und Telomerlänge, Dicke der grauen Substanz und Zusammensetzung der Mikrobiota.
   4. Glucocorticoid-Resistenz und damit verbundene Laborbestimmungen an Leukozyten von Patienten werden zum Verständnis der biologischen Mechanismen beitragen, die mit stressinduzierter pathogener Autoimmunität bei den Patienten in geschlechtsabhängiger Weise verbunden sind. Dies trägt zu unserem Verständnis der biologischen Mechanismen im Zusammenhang mit Stress bei Morbus Crohn bei.

3. Arbeitsplan und Methodik

   A. Patientenrekrutierung i. Patienten: 200 Patienten, die in allen teilnehmenden Krankenhäusern (Soroka Medical Center, Rambam Health Campus, Sheba Medical Center, Rabin Medical Center, Shaare Zedek Medical Center) behandelt werden, die alle über elektronische Aufzeichnungen großer Kohorten von Patienten mit Morbus Crohn und durch Werbung verfügen durch Patientenunterstützungsgruppen und Institutionen nach Genehmigung. Die Rekrutierung von Patienten wird in allen Krankenhäusern angeboten. Bevorzugt werden Patienten, die an der vorherigen IIRN-Studie teilgenommen haben und jetzt an den neuen IIRN-Studien teilnehmen, die von den anderen Krankenhäusern vorgeschlagen werden, sowie Patienten in höheren Risikogruppen (ärmere Männer, weibliches Geschlecht usw.).

iv. Patienten mit Kortikosteroiden in fester Dosis und Patienten, die in den letzten 6 Monaten eine Kortikosteroidtherapie erhalten haben, stellen eine spezielle Untergruppe dar, bei der sich die Laborstudien zur Kortisol- und Glukokortikoidresistenz erheblich von Patienten unterscheiden können, die diese Behandlung nicht erhalten, dies jedoch sein muss verifiziert durch Messungen in einer kleinen Stichprobe, um das Ausmaß des Effekts zu bestimmen, bevor eine Entscheidung getroffen wird, diese Personen einzubeziehen oder auszuschließen.

v. Patienten mit Diagnosewechsel im Laufe des Studienzeitraums werden von der abschließenden Auswertung ausgeschlossen.

vi. Ethische Erwägungen: Dieses Protokoll muss von der Ethikkommission aller Krankenhäuser genehmigt werden, bevor mit der Patientenrekrutierung und dem Zugriff auf Patientendaten in diesen Krankenhäusern begonnen werden kann. Von jedem Teilnehmer wird eine unterschriebene Einwilligungserklärung eingeholt.

B. Beurteilung des Patientenstatus i. Medizinischer Status (HBI) und Phänotyp. Es wird kein Versuch unternommen, die Behandlungen der Patienten zu ändern.

ii. Fragebögen zur psychosozialen Selbstauskunft: Demografie, wirtschaftlicher Status, SIBDQ, EQ-5D, SF-12, WPAI, SWLS, FACIT, COPE, FAD, BSI, GSI, FMI, MSPSS, PSS-4, LEQ.

iii. Objektive Ergebnisse:

1. HBI, CRP, Calprotectin, relevante bildgebende Untersuchungen (Radiologie, Endoskopie) biophysikalische Parameter wie Schlaf körperliche Aktivität & Pulsfrequenz.
2. Spezielle Tests an allen oder ausgewählten Untergruppen von Patienten: Immunregulation, Telomere, fMRI und Mikrobiota.

3. Biophysikalische Parameter wie körperliche Schlafaktivität und Pulsfrequenz werden bei 30 Patienten mit handelsüblichen Smartwatches überwacht.

   C. Psychosoziale Interventionen i. Die Berechnung der Stichprobengröße basiert auf α = 0,05, Power = 0,8, SD = 14 (Daten aus unserer aktuellen Forschung), um eine 6-Punkte-Änderung im SIBDQ (dem primären Endpunkt) zu erreichen. Somit wird die Kohorte aus 172 Patienten bestehen, die computerrandomisiert in zwei Gruppen eingeteilt wurden; 86 Patienten mit achtsamkeitsbasierter Stressreduktion und 86 Wartelistenkontrollen, die nach 3 Monaten in die Interventionsphase eintreten. Um eine erwartete Drop-out-Rate von 15 % zu ermöglichen, müssen diese Rekrutierungszahlen möglicherweise auf 200 Patienten erhöht werden. An jedem Krankenhaus werden gleich viele Frauen und Männer rekrutiert.

   ii. Die Gruppe, die zu Beginn der Studie eine auf Achtsamkeit basierende Stressreduktion erhält, hat 7 aufeinanderfolgende Sitzungen während 3 Monaten und später eine Auffrischungssitzung im 5. Monat. Diese Gruppe hat 4 Zeitpunkte für die Bewertung (siehe Tabelle unten).

   iii. Kontrollpatienten auf der Warteliste erhalten zu Beginn der Studie keine Intervention und werden stattdessen 7 Mal vom Studienpersonal kontaktiert, um den Patienten zu betreuen, um die 7 Sitzungen zu kontrollieren, die in der Interventionsgruppe durchgeführt werden. Nach drei Monaten wird ihnen achtsamkeitsbasierter Stressabbau in 8 aufeinanderfolgenden Sitzungen angeboten. Der Grund für die Warteliste besteht darin, sicherzustellen, dass es eine Kontrollgruppe gibt, die parallel zu den ersten 3 Monaten der Interventionstherapie bei den Patienten vorhanden ist, die die Therapie von Anfang an erhalten. Die Kontrollgruppe hat die gleichen Zeitpunkte für die Datenauswertung wie die Interventionsgruppe.

   iv. Alle Interventionen sind Einzelsitzungen. v. Auf die Patienten wird über Internet-Apps wie Skype zugegriffen. vi. Achtsamkeitsbasierter Stressabbau muss von speziell ausgebildeten Therapeuten durchgeführt werden: Dies sind Sozialarbeiter (PhD- oder Masterkandidaten), die ein Schulungsprogramm durchlaufen haben, das von einschlägigen Forschern dieses Protokolls (einschließlich Klinikern) sowie eingeladenen externen Psychologen durchgeführt wurde und Psychiater mit Spezialisierung auf diesem Gebiet.

   vii. An den Messpunkten T1, T2, T3 und T4 (siehe Tabelle) werden bei allen Patienten psychosoziale, medizinische und biologische Daten erhoben. An einer Untergruppe von Patienten werden fMRT (durchzuführen im Soroka Medical Center, ohne Verwendung von Kontrastmitteln) und Mikrobiota-Studien (Stuhlproben) durchgeführt.

   D. Gesundheitskosten i. Direkte Kosten: Krankenhauseinweisungen, Operationen, Konsultationen (Hausärzte, Fachärzte, Ernährungsberater, Sozialdienste), Untersuchungen und Medikamente, Fahrtkosten zu medizinischen Einrichtungen.

   ii. Indirekte Kosten: verlorene Arbeitstage, verlorene Produktivität, Invaliditätszahlungen, Reisekosten und Ausgaben für Begleitpersonen.

   e. Immunregulationsstudien, Glucocorticoid-Resistenz in Lymphozyten, Telomere i. Blutentnahmen (siehe Tabelle der Ereignisse unten) werden bei einwilligenden Patienten mit Morbus Crohn vor und nach Achtsamkeitsbasierter Stressreduktion zu 3 Zeitpunkten sowie bei alters- und geschlechtsangepassten einwilligenden gesunden freiwilligen Kontrollen (einwilligende Patienten ohne entzündliche Erkrankungen, die in der Abteilung für Gastroenterologie des Soroka Medical Center für Screening-Endoskopien behandelt werden) zu einem bestimmten Zeitpunkt.

   ii. Es werden immunologische und telomere Untersuchungen durchgeführt.

1. Immunologie: Blutproben werden zweimal von 60 Patienten mit Morbus Crohn und von 60 Kontrollpersonen zur Isolierung von Aliquots mononukleärer Zellen aus Serum und peripherem Blut bei der Aufnahme und nach achtsamkeitsbasierter Stressreduktion (vorausgesetzt, diese Patienten treten in eine Phase der Remission ein) entnommen. Serummessungen umfassen Plasma-C-reaktives Protein (CRP), ACTH, CBG und Sexualhormone. In ähnlicher Weise werden periphere mononukleäre Blutzellen einer funktionellen Immunphänotypisierung von krankheitsbedingten T-Zell- und B-Zell-Untergruppen und Bewertungen ihrer Glucocorticoid-Resistenz unterzogen. Glucocorticoid-Signalisierungsexperimente werden in gereinigten proinflammatorischen Lymphozytenuntergruppen durchgeführt, von denen festgestellt wurde, dass sie eine Glucocorticoid-Resistenz aufweisen. Die Ergebnisse werden mit allen anderen Maßnahmen in diesem Vorschlag korreliert. Die Kontrollen für diese Tests werden mit gesunden Freiwilligen verglichen. Die gleichen Tests werden in den Kontrollen durchgeführt.

2. Telomer-Studien bei 30 Patienten mit Morbus Crohn und 30 Kontrollen: durch TeloTAGGG™ Telomere Length Assay (Merck). Es werden zwei Blutproben benötigt (siehe Ereignistabelle unten) f. Stuhltests – Stuhlproben werden zu T1 und T2 i entnommen. Calprotectin wird zu T1 und T2 im Stuhl gemessen. ii. Die Mikrobiota-Studie wird an 30 Interventionspatienten und 30 Kontrollpatienten durchgeführt.

G. fMRI – Eine Gehirn-MRT ohne Kontrastmittel wird bei 30 Interventions- und 30 Kontrollpatienten zu T1 und T2 durchgeführt