Ensayo multicohorte de diferentes esquemas de PM14 en monoterapia y en combinación con radioterapia en sarcomas de partes blandas y otros tumores sólidos (PRIME)

Criterios de inclusión:

Cohortes A, B, E y F

1. El paciente debe firmar voluntariamente el consentimiento informado antes de realizar cualquier prueba del estudio que no forme parte de la atención de rutina del paciente.
2. Edad: 18-75 años.
3. Los pacientes deben tener un diagnóstico de sarcoma de partes blandas con metástasis, y no aptos para metastasectomía o cirugía de resección o metastasectomía no recomendada oncológicamente. Se realizará una confirmación diagnóstica centralizada y la muestra del tumor deberá estar disponible y enviada antes de su inclusión para este fin.
4. Se debe confirmar un diagnóstico centralizado de liposarcoma DD o liposarcoma mixoide/hipercelular o leiomiosarcoma para los pacientes de la cohorte E.
5. Un diagnóstico centralizado de otros sarcomas incluye: sarcoma pleomórfico indiferenciado (UPS), mixofibrosarcoma, sarcoma sinovial, tumores malignos de la vaina del nervio periférico, sarcoma NOS, fibrosarcoma, rabdomiosarcoma pleomórfico, liposarcoma pleomórfico, sarcoma epitelioide, sarcoma de células claras, características desdiferenciadas o agresivas en solitario tumor fibroso, condrosarcoma mixoide extraesquelético, angiosarcoma, hemangioendotelioma epitelioide,
6. Los pacientes deben haber recibido una línea de quimioterapia previa en enfermedad avanzada a menos que esté contraindicado o no indicado.
7. La progresión de la enfermedad radiológica debe documentarse dentro de los 6 meses anteriores al ingreso al estudio.
8. El paciente debe haber sido considerado elegible para quimioterapia sistémica. Se permite un máximo de dos líneas previas para enfermedad avanzada/metastásica.
9. Enfermedad medible según criterios RECIST v1.1.
10. Estado funcional ≤1 (ECOG).
11. Función adecuada de la médula ósea (hemoglobina > 10 g/dL, neutrófilos ≥ 1.500/mm3, plaquetas ≥ 100.000/mm3). Son aceptables los pacientes con aclaramiento de creatinina ≥ 30 ml/min (fórmula de Cockcroft y Gault), transaminasas ≤ 3,0 veces el ULN, bilirrubina total ≤ ULN.
12. Los hombres o mujeres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo eficaz antes de ingresar al estudio y durante el mismo y durante 3 meses (hombres) y 6 meses (mujeres) después de finalizar el tratamiento del estudio. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa antes de ingresar al estudio.
13. Función cardiaca normal con FEVI ≥ 50% por ecocardiograma o MUGA.
14. Las serologías de VHB y VHC deben realizarse antes de la inclusión. Si HbsAg es positivo se recomienda descartar la existencia de fase replicativa (HbaAg+, DNA VHB+). Si estos fueran positivos no se recomienda su inclusión, quedando a criterio de los investigadores el tratamiento preventivo con lamivudina. Si un paciente potencial es positivo para anticuerpos anti-VHC, se debe descartar la presencia del virus con una PCR cualitativa, o NO se debe incluir al paciente en el estudio (si no se puede realizar una PCR cualitativa, el paciente no podrá ingresar al estudio).
15. El paciente debe tener un catéter venoso central para el tratamiento de PM14.

Cohorte C

1. El paciente debe firmar voluntariamente el consentimiento informado antes de realizar cualquier prueba del estudio que no forme parte de la atención de rutina del paciente.
2. Edad: 18-75 años.
3. Los pacientes deben tener un diagnóstico de sarcoma de tejido blando avanzado, cabeza y cuello recurrente adecuado para reirradiación u otro tumor sólido avanzado o metastásico no adecuado para metastasectomía o resección quirúrgica o metastasectomía no recomendada oncológicamente. Se realizará un diagnóstico centralizado y la muestra del tumor deberá estar disponible y enviada antes de su inclusión para este fin. Para la parte de la fase II, solo se inscribirán los sarcomas de tejidos blandos.
4. Los pacientes deben haber recibido una línea de quimioterapia previa en enfermedad avanzada.
5. La distribución de la enfermedad debe permitir cumplir con las limitaciones de tejido normal de la radioterapia. El oncólogo radioterápico debe confirmar este punto en los sitios locales.
6. La diseminación metastásica podría estar presente en varios órganos (es decir, pulmones y fosa pélvica), sin embargo, no todas las localizaciones tienen que ser irradiadas.
7. Aquellas lesiones consideradas para radioterapia deben estar relacionadas con los síntomas (para la fase II).
8. Se permite que no todas las lesiones estén bajo campos de radiación. Como norma general, la prioridad es seleccionar como lesiones diana-irradiantes aquellas con mayor aumento de tamaño y aquellas de mayor tamaño si se relacionan con síntomas. Se desaconseja la irradiación de lesiones pulmonares con infiltración de la serosa pleural.
9. La progresión de la enfermedad radiológica debe documentarse dentro de los 6 meses anteriores al ingreso al estudio.
10. El paciente debe haber sido considerado elegible para quimioterapia sistémica. Se permite un máximo de dos líneas previas para enfermedad avanzada/metastásica.
11. Los siguientes subtipos histológicos pueden incluirse para la parte de la fase II (la revisión patológica central es obligatoria antes de la acumulación): sarcoma pleomórfico indiferenciado (UPS), leiomiosarcoma, angiosarcoma, hemangioendotelioma epitelial, liposarcoma y sus variantes (bien diferenciado, desdiferenciado, mixoide/células redondas). , pleomórfico), sarcoma sinovial, fibrosarcoma y sus variantes (fibrosarcoma epitelial/sarcoma fibromixoide de bajo grado), tumor fibroso solitario, tumor maligno de la vaina del nervio periférico (MPNST), mixofibrosarcoma, sarcoma epitelioide y (NOS) sarcoma no clasificado.
12. Enfermedad medible según criterios RECIST v1.1.
13. Estado funcional ≤1 (ECOG).
14. Funciones respiratorias adecuadas: FEV1 > 1L; DLco > 40% (pacientes con lesiones pulmonares en diana).
15. Función adecuada de la médula ósea (hemoglobina > 10 g/dL, neutrófilos ≥ 1.500/mm3, plaquetas ≥ 100.000/mm3). Se aceptan pacientes con aclaramiento de creatinina ≥ 30 ml/min (fórmula de Cockcroft y Gault), transaminasas ≤ 2,5 veces el ULN, bilirrubina total ≤ ULN.
16. Los hombres o mujeres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo eficaz antes de ingresar al estudio y durante el mismo y durante 3 meses (hombres) y 6 meses (mujeres) después de finalizar el tratamiento del estudio. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa antes de ingresar al estudio.
17. Función cardiaca normal con FEVI ≥ 50% por ecocardiograma o MUGA.
18. Las serologías de VHB y VHC deben realizarse antes de la inclusión. Si HbsAg es positivo se recomienda descartar la existencia de fase replicativa (HbaAg+, DNA VHB+). Si estos fueran positivos no se recomienda su inclusión, quedando a criterio de los investigadores el tratamiento preventivo con lamivudina. Si un paciente potencial es positivo para anticuerpos anti-VHC, se debe descartar la presencia del virus con una PCR cualitativa, o NO se debe incluir al paciente en el estudio (si no se puede realizar una PCR cualitativa, el paciente no podrá ingresar al estudio).
19. El paciente debe tener un catéter venoso central para el tratamiento de PM14.

Cohorte D

1. El paciente debe firmar voluntariamente el consentimiento informado antes de realizar cualquier prueba del estudio que no forme parte de la atención de rutina del paciente.
2. Edad: 18-75 años.
3. Los pacientes deben tener un diagnóstico de sarcoma de partes blandas localizado que carezca de uno o más de los siguientes criterios de riesgo: G3, profundo y > 5 cm. Se requiere al menos G2 (es decir, G3, superficial y > 5 cm; o G3 < 5 cm de profundidad; o G2, profundo y > 5 cm, etc.).
4. Los pacientes deben ser diagnosticados mediante biopsia central y el tiempo transcurrido entre la biopsia y la inscripción debe ser inferior a 6 semanas.
5. Los pacientes deben ser diagnosticados por revisión patológica central con uno de los siguientes subtipos: leiomiosarcoma, sarcoma pleomórfico indiferenciado (UPS), mixofibrosarcoma, sarcoma sinovial, sarcoma NOS, fibrosarcoma, liposarcoma mixoide, liposarcoma desdiferenciado, tumor fibroso solitario (el subtipo anteriormente maligno).
6. Solo aquellos sarcomas de extremidades o pared del tronco serán elegibles para esta cohorte.
7. La distribución de la enfermedad permite cumplir con las limitaciones del tejido normal de la radioterapia. El oncólogo radioterápico debe confirmar este punto en los sitios locales.
8. Los pacientes deben tener un tumor primario resecable, mientras que se permite inscribir a pacientes con diseminación metastásica que podría ser potencialmente resecable.
9. Los pacientes deben tener criterios de operabilidad del tumor primario.
10. El paciente debe haber sido considerado elegible para quimioterapia sistémica.
11. Enfermedad medible según criterios RECIST v1.1.
12. Los pacientes deben ser candidatos para la prueba de resonancia magnética.
13. Estado funcional ≤ 1 (ECOG).
14. Función adecuada de la médula ósea (hemoglobina > 10 g/dL, neutrófilos ≥ 1.500/mm3, plaquetas ≥ 100.000/mm3). Se aceptan pacientes con aclaramiento de creatinina ≥ 30 ml/min (fórmula de Cockcroft y Gault), transaminasas ≤ 2,5 veces el ULN, bilirrubina total ≤ ULN.
15. Los hombres o mujeres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo eficaz antes de ingresar al estudio y durante el mismo y durante 3 meses (hombres) y 6 meses (mujeres) después de finalizar el tratamiento del estudio. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa antes de ingresar al estudio.
16. Función cardiaca normal con FEVI ≥ 50% por ecocardiograma o MUGA.
17. Se deben realizar serologías VHB y VHC previas a la inclusión. Si HbsAg es positivo se recomienda descartar la existencia de fase replicativa (HbaAg+, DNA VHB+). Si estos fueran positivos no se recomienda su inclusión, quedando a criterio de los investigadores el tratamiento preventivo con lamivudina. Si un paciente potencial es positivo para anticuerpos anti-VHC, se debe descartar la presencia del virus con una PCR cualitativa, o NO se debe incluir al paciente en el estudio (si no se puede realizar una PCR cualitativa, el paciente no podrá ingresar al estudio).
18. El paciente debe tener un catéter venoso central para el tratamiento con PM14.

Criterio de exclusión:

Cohortes A, B, E y F

1. Estado funcional ≥ 2 (ECOG).
2. Bilirrubina plasmática > LSN.
3. Creatinina > 1,6 mg/dL.
4. Historia de otro cáncer con menos de 5 años libre de enfermedad con la excepción de carcinoma de células basales tratado adecuadamente o cáncer de cuello uterino in situ.
5. Los pacientes que no den su consentimiento para las muestras biológicas obligatorias (incluidas las requeridas para el estudio traslacional) no pueden participar en el estudio.
6. Enfermedad cardiovascular significativa (por ejemplo, disnea > 2 NYHA).
7. Las enfermedades sistémicas significativas de grado 3 o superior en la escala NCI-CTCAE v5.0, que limitan la disponibilidad del paciente o, según el criterio del investigador, pueden contribuir significativamente a la toxicidad del tratamiento.
8. Infecciones bacterianas, micóticas o virales no controladas.
9. Mujeres que están embarazadas o amamantando.
10. Circunstancias psicológicas, familiares, sociales o geográficas que limitan la capacidad de los pacientes para cumplir con el protocolo o consentimiento informado.
11. Pacientes que participen en otro ensayo clínico o que reciban cualquier otro producto en investigación.
12. Pacientes que hayan participado en otro ensayo clínico y/o hayan recibido cualquier otro producto en investigación en los últimos 30 días previos a la inclusión.
13. Histologías distintas a las descritas en los criterios de inclusión.

Cohorte C

1. Tratamiento previo con radioterapia (excepto si el tratamiento previo con radioterapia más el tratamiento planificado con radioterapia del estudio permiten restricciones tisulares).
2. Estado funcional ≥ 2 (ECOG).
3. Bilirrubina plasmática > LSN.
4. Creatinina > 1,6 mg/dL.
5. Antecedentes de otro cáncer con menos de 5 años libre de enfermedad a excepción de carcinoma basocelular o cáncer de cérvix in situ adecuadamente tratados.
6. EPOC grave u otras enfermedades pulmonares graves.
7. Enfermedad cardiovascular significativa (por ejemplo, disnea > 2 NYHA).
8. Las enfermedades sistémicas significativas de grado 3 o superior en la escala NCI-CTCAE v5.0, que limitan la disponibilidad del paciente o, según el criterio del investigador, pueden contribuir significativamente a la toxicidad del tratamiento.
9. Los pacientes que no den su consentimiento para las muestras biológicas obligatorias (incluidas las requeridas para el estudio traslacional) no pueden participar en el estudio.
10. Infecciones bacterianas, micóticas o virales no controladas.
11. Mujeres que están embarazadas o amamantando.
12. Circunstancias psicológicas, familiares, sociales o geográficas que limitan la capacidad de los pacientes para cumplir con el protocolo o consentimiento informado.
13. Pacientes que participen en otro ensayo clínico o que reciban cualquier otro producto en investigación.
14. Pacientes que hayan participado en otro ensayo clínico y/o hayan recibido cualquier otro producto en investigación en los últimos 30 días previos a la inclusión.
15. Histologías distintas a las descritas en los criterios de inclusión.

Cohorte D

1. No se permite la inscripción de pacientes de alto riesgo localizado (aquellos G3, profundos y mayores de 5 cm o aquellos con riesgo de muerte de al menos 40% por nomograma sarculator).
2. Tratamiento previo con radioterapia.
3. Localización del tumor primario diferente a las indicadas en los criterios de inclusión.
4. Subtipos histológicos distintos a los indicados en los criterios de inclusión.
5. Tumor primario irresecable o inoperable.
6. Los pacientes que no den su consentimiento para las muestras biológicas obligatorias (incluidas las requeridas para el estudio traslacional) no pueden participar en el estudio.
7. Estado funcional ≥ 2 (ECOG).
8. Bilirrubina plasmática > LSN.
9. Creatinina > 1,6 mg/dL.
10. Historia de otro cáncer con menos de 5 años libre de enfermedad con la excepción de carcinoma de células basales tratado adecuadamente o cáncer de cuello uterino in situ.
11. Enfermedad cardiovascular significativa (por ejemplo, disnea > 2 NYHA).
12. Las enfermedades sistémicas significativas de grado 3 o superior en la escala NCI-CTCAE v5.0, que limitan la disponibilidad del paciente o, según el criterio del investigador, pueden contribuir significativamente a la toxicidad del tratamiento.
13. Infecciones bacterianas, micóticas o virales no controladas.
14. Mujeres que están embarazadas o amamantando.
15. Circunstancias psicológicas, familiares, sociales o geográficas que limitan la capacidad de los pacientes para cumplir con el protocolo o consentimiento informado.
16. Pacientes que participen en otro ensayo clínico o que reciban cualquier otro producto en investigación.
17. Pacientes que hayan participado en otro ensayo clínico y/o hayan recibido cualquier otro producto en investigación en los últimos 30 días previos a la inclusión.