Multikohortforsøg med forskellige skemaer af PM14 i monoterapi og i kombination med strålebehandling i bløddelssarkomer og andre solide tumorer (PRIME)

Inklusionskriterier:

Kohorter A, B, E og F

1. Patienten skal frivilligt underskrive det informerede samtykke, før der udføres en undersøgelsestest, der ikke er en del af rutinemæssig patientbehandling.
2. Alder: 18-75 år.
3. Patienter skal have diagnosen bløddelssarkom med metastase og ikke egnet til metastasektomi eller operationsresektion eller ikke onkologisk anbefalet metastasektomi. En centraliseret diagnosebekræftelse vil blive udført, og tumorprøven skal være tilgængelig og sendes inden inklusion til dette formål.
4. En centraliseret diagnose af DD liposarkom eller mixoid/hypercellulær liposarkom eller leiomyosarkom skal bekræftes for patienter i kohorte E.
5. En centraliseret diagnose af andre sarkomer omfatter: udifferentieret pleomorfisk sarkom (UPS), myxofibrosarkom, synovial sarkom, maligne perifere nerveskede-tumorer, sarkom NOS, fibrosarkom, pleomorphic rhabdomyosarcoma, pleomorphic rhabdomyosarcoma, litheiffertiartiarcoma, agressive sarcoma eller fibrøs tumor, ekstraskeletalt myxoid chondrosarkom, angiosarkom, epithelioid hæmangioendotheliom,
6. Patienter skal have modtaget en tidligere kemoterapilinje i fremskreden sygdom, medmindre det er kontraindiceret eller ikke indiceret.
7. Radiologisk sygdomsprogression skal dokumenteres inden for 6 måneder før studiestart.
8. Patienten skal have været anset for egnet til systemisk kemoterapi. Højst to tidligere linjer for fremskreden/metastatisk sygdom er tilladt.
9. Målbar sygdom i henhold til RECIST v1.1 kriterier.
10. Ydeevnestatus ≤1 (ECOG).
11. Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion (hæmoglobin >10 g/dL, neutrofiler ≥ 1.500/mm3, blodplader ≥ 100.000/mm3). Patienter med kreatininclearance ≥ 30 ml/min (Cockcroft og Gaults formel), transaminaser ≤ 3,0 gange ULN, total bilirubin ≤ ULN, er acceptable.
12. Mænd eller kvinder i den fødedygtige alder skal bruge en effektiv præventionsmetode, før de påbegyndes i undersøgelsen og under hele den og i 3 måneder (mænd) og 6 måneder (kvinder) efter endt undersøgelsesbehandling. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest før studiestart.
13. Normal hjertefunktion med en LVEF ≥ 50 % ved ekkokardiogram eller MUGA.
14. HBV- og HCV-serologier skal udføres før inklusion. Hvis HbsAg er positivt, anbefales det at afvise eksistensen af ​​replikativ fase (HbaAg+, DNA VHB+). Hvis disse var positive, anbefales inklusion ikke, idet den forebyggende behandling med lamivudin forbliver efter forskernes skøn. Hvis en potentiel patient er positiv for anti-HCV-antistoffer, bør tilstedeværelsen af ​​virussen udelukkes med en kvalitativ PCR, eller patienten bør IKKE inkluderes i undersøgelsen (hvis en kvalitativ PCR ikke kan udføres, vil patienten ikke være i stand til at gå ind i studiet).
15. Patienten skal have et centralt venekateter til PM14-behandling.

Kohorte C

1. Patienten skal frivilligt underskrive det informerede samtykke, før der udføres en undersøgelsestest, der ikke er en del af rutinemæssig patientbehandling.
2. Alder: 18-75 år.
3. Patienter skal have en diagnose af fremskreden bløddelssarkom eller tilbagevendende hoved-hals egnet til genbestråling eller anden fremskreden eller metastatisk solid tumor, der ikke er egnet til metastasektomi eller kirurgisk resektion eller ikke onkologisk anbefalet metastasektomi. En centraliseret diagnose vil blive udført, og tumorprøven skal være tilgængelig og sendes inden inklusion til dette formål. For fase II-delen vil kun bløddelssarkomer blive registreret.
4. Patienter skal have modtaget en tidligere kemoterapilinje ved fremskreden sygdom.
5. Sygdomsfordeling skal tillade møde med normale vævsbegrænsninger ved strålebehandling. Stråleonkolog skal bekræfte dette punkt på lokale steder.
6. Metastatisk spredning kan være til stede i flere organer (dvs. lunger og bækken fossa), men ikke alle steder skal bestråles.
7. De læsioner, der overvejes til strålebehandling, skal relateres til symptomer (for fase II).
8. Det er tilladt, at ikke alle læsionerne vil være under strålingsfelter. Som en generel regel er det prioriteret at vælge, som målbestrålende læsioner, dem med større stigning i størrelse og de største læsioner, hvis de er relateret til symptomer. Bestråling af lungelæsioner med infiltration af pleural serosa frarådes.
9. Radiologisk sygdomsprogression skal dokumenteres inden for 6 måneder før studiestart.
10. Patienten skal have været anset for egnet til systemisk kemoterapi. Højst to tidligere linjer for fremskreden/metastatisk sygdom er tilladt.
11. Følgende histologiske undertyper kan inkluderes for fase II-delen (central patologigennemgang er obligatorisk før akkumulering): udifferentieret pleomorfisk sarkom (UPS), leiomyosarkom, angiosarkom, epitelialt hæmangioendoteliom, liposarkom og dets varianter (veldifferentieret, myxoid/rund celle) , pleomorf), synovialt sarkom, fibrosarkom og dets varianter (epitelfibrosarkom/lavgradig fibromyxoid sarkom), solitær fibrøs tumor, malign perifer nerveskedetumor (MPNST), myxofibrosarkom, epiteloid sarkom og uklassificeret (NOsar) sarkom.
12. Målbar sygdom i henhold til RECIST v1.1 kriterier.
13. Ydeevnestatus ≤1 (ECOG).
14. Tilstrækkelige åndedrætsfunktioner: FEV1 > 1L; DLco > 40 % (patienter med pulmonale mållæsioner).
15. Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion (hæmoglobin > 10 g/dL, neutrofiler ≥ 1.500/mm3, blodplader ≥ 100.000/mm3). Patienter med kreatininclearance ≥ 30 ml/min (Cockcroft og Gaults formel), transaminaser ≤ 2,5 gange ULN, total bilirubin ≤ ULN er acceptable.
16. Mænd eller kvinder i den fødedygtige alder skal bruge en effektiv præventionsmetode, før de påbegyndes i undersøgelsen og under hele den og i 3 måneder (mænd) og 6 måneder (kvinder) efter endt undersøgelsesbehandling. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest før studiestart.
17. Normal hjertefunktion med en LVEF ≥ 50 % ved ekkokardiogram eller MUGA.
18. HBV- og HCV-serologier skal udføres før inklusion. Hvis HbsAg er positivt, anbefales det at afvise eksistensen af ​​replikativ fase (HbaAg+, DNA VHB+). Hvis disse var positive, anbefales inklusion ikke, idet den forebyggende behandling med lamivudin forbliver efter forskernes skøn. Hvis en potentiel patient er positiv for anti-HCV-antistoffer, bør tilstedeværelsen af ​​virussen udelukkes med en kvalitativ PCR, eller patienten bør IKKE inkluderes i undersøgelsen (hvis en kvalitativ PCR ikke kan udføres, vil patienten ikke være i stand til at gå ind i studiet).
19. Patienten skal have et centralt venekateter til PM14-behandling.

Kohorte D

1. Patienten skal frivilligt underskrive det informerede samtykke, før der udføres en undersøgelsestest, der ikke er en del af rutinemæssig patientbehandling.
2. Alder: 18-75 år.
3. Patienter skal have diagnosen lokaliseret bløddelssarkom, der mangler et eller flere af følgende risikokriterier: G3, dyb og > 5 cm. Der kræves mindst G2 (dvs. G3, overfladisk og > 5 cm; eller G3 < 5 cm dyb; eller G2, dyb og > 5 cm osv.).
4. Patienter skal diagnosticeres ved kernebiopsi, og den forløbne tid mellem biopsi og indskrivning skal være kortere end 6 uger.
5. Patienter skal diagnosticeres ved central patologigennemgang med en af ​​følgende undertyper: leiomyosarkom, udifferentieret pleomorfisk sarkom (UPS), myxofibrosarkom, synovial sarkom, sarkom NOS, fibrosarkom, myxoid liposarkom, deformeret liposarkom, subtypedifferentieret tumor (subtypedifferentieret tumor).
6. Kun de sarkomer af lemmer eller kropsvæg vil være berettiget til denne kohorte.
7. Sygdomsfordeling gør det muligt at møde normale vævsbegrænsninger ved strålebehandling. Stråleonkolog skal bekræfte dette punkt på lokale steder.
8. Patienter skal have resecerbar primær tumor, mens det er tilladt at indskrive patienter med metastatisk spredning, der potentielt kan være resekterbar.
9. Patienter skal have kriterier for operabilitet for den primære tumor.
10. Patienten skal have været anset for egnet til systemisk kemoterapi.
11. Målbar sygdom i henhold til RECIST v1.1 kriterier.
12. Patienter skal være kandidater til MR-test.
13. Ydeevnestatus ≤ 1 (ECOG).
14. Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion (hæmoglobin > 10 g/dL, neutrofiler ≥ 1.500/mm3, blodplader ≥ 100.000/mm3). Patienter med kreatininclearance ≥ 30 ml/min (Cockcroft og Gaults formel), transaminaser ≤ 2,5 gange ULN, total bilirubin ≤ ULN er acceptable.
15. Mænd eller kvinder i den fødedygtige alder skal bruge en effektiv præventionsmetode, før de påbegyndes i undersøgelsen og under hele den og i 3 måneder (mænd) og 6 måneder (kvinder) efter endt undersøgelsesbehandling. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest før studiestart.
16. Normal hjertefunktion med en LVEF ≥ 50 % ved ekkokardiogram eller MUGA.
17. Det skal udføres HBV- og HCV-serologier før inklusion. Hvis HbsAg er positivt, anbefales det at afvise eksistensen af ​​replikativ fase (HbaAg+, DNA VHB+). Hvis disse var positive, anbefales inklusion ikke, idet den forebyggende behandling med lamivudin forbliver efter forskernes skøn. Hvis en potentiel patient er positiv for anti-HCV-antistoffer, bør tilstedeværelsen af ​​virussen udelukkes med en kvalitativ PCR, eller patienten bør IKKE inkluderes i undersøgelsen (hvis en kvalitativ PCR ikke kan udføres, vil patienten ikke være i stand til at gå ind i studiet).
18. Patienten skal have et centralt venekateter til behandling med PM14.

Ekskluderingskriterier:

Kohorter A, B, E og F

1. Ydeevnestatus ≥ 2 (ECOG).
2. Plasma bilirubin > ULN.
3. Kreatinin > 1,6 mg/dL.
4. Anamnese med anden cancer med mindre end 5 år fri for sygdom med undtagelse af tilstrækkeligt behandlet basalcellekarcinom eller in situ livmoderhalskræft.
5. Patienter, der ikke giver samtykke til obligatoriske biologiske prøver (inklusive dem, der kræves til den translationelle undersøgelse), kan ikke deltage i undersøgelsen.
6. Betydelig kardiovaskulær sygdom (f.eks. dyspnø > 2 NYHA).
7. Signifikante systemiske sygdomme grad 3 eller højere på NCI-CTCAE v5.0-skalaen, som begrænser patienttilgængeligheden, eller ifølge investigatorens vurdering kan bidrage væsentligt til behandlingstoksicitet.
8. Ukontrollerede bakterielle, mykotiske eller virale infektioner.
9. Kvinder, der er gravide eller ammer.
10. Psykologiske, familiemæssige, sociale eller geografiske forhold, der begrænser patienternes mulighed for at overholde protokollen eller informeret samtykke.
11. Patienter, der deltager i et andet klinisk forsøg eller modtager et andet forsøgsprodukt.
12. Patienter, der havde deltaget i et andet klinisk forsøg og/eller havde modtaget et andet forsøgsprodukt inden for de sidste 30 dage før inklusion.
13. Andre histologier end dem, der er beskrevet i inklusionskriterierne.

Kohorte C

1. Tidligere behandling med strålebehandling (undtagen hvis tidligere strålebehandling plus planlagt undersøgelsesstrålebehandling tillader vævsbegrænsninger).
2. Ydeevnestatus ≥ 2 (ECOG).
3. Plasma bilirubin > ULN.
4. Kreatinin > 1,6 mg/dL.
5. Anamnese med anden cancer med mindre end 5 år fri for sygdom med undtagelse af tilstrækkeligt behandlet basalcellekarcinom eller in situ livmoderhalskræft.
6. Svær KOL eller andre alvorlige lungesygdomme.
7. Betydelig kardiovaskulær sygdom (f.eks. dyspnø > 2 NYHA).
8. Signifikante systemiske sygdomme grad 3 eller højere på NCI-CTCAE v5.0-skalaen, som begrænser patienttilgængeligheden, eller ifølge investigatorens vurdering kan bidrage væsentligt til behandlingstoksicitet.
9. Patienter, der ikke giver samtykke til obligatoriske biologiske prøver (inklusive dem, der kræves til den translationelle undersøgelse), kan ikke deltage i undersøgelsen.
10. Ukontrollerede bakterielle, mykotiske eller virale infektioner.
11. Kvinder, der er gravide eller ammer.
12. Psykologiske, familiemæssige, sociale eller geografiske forhold, der begrænser patienternes mulighed for at overholde protokollen eller informeret samtykke.
13. Patienter, der deltager i et andet klinisk forsøg eller modtager et andet forsøgsprodukt.
14. Patienter, der havde deltaget i et andet klinisk forsøg og/eller havde modtaget et andet forsøgsprodukt inden for de sidste 30 dage før inklusion.
15. Andre histologier end dem, der er beskrevet i inklusionskriterier.

Kohorte D

1. Lokaliserede højrisikopatienter må ikke indskrives (de G3, dybe og større end 5 cm eller dem med risiko for død på mindst 40 % ved sarkulatornomogram).
2. Tidligere behandling med strålebehandling.
3. Andre primære tumorplaceringer end dem, der er angivet i inklusionskriterierne.
4. Histologiske undertyper andre end dem, der er angivet i inklusionskriterierne.
5. Primær tumor, der ikke kan optages eller ikke kan opereres.
6. Patienter, der ikke giver samtykke til obligatoriske biologiske prøver (inklusive dem, der kræves til den translationelle undersøgelse), kan ikke deltage i undersøgelsen.
7. Ydeevnestatus ≥ 2 (ECOG).
8. Plasma bilirubin > ULN.
9. Kreatinin > 1,6 mg/dL.
10. Anamnese med anden cancer med mindre end 5 år fri for sygdom med undtagelse af tilstrækkeligt behandlet basalcellekarcinom eller in situ livmoderhalskræft.
11. Betydelig kardiovaskulær sygdom (f.eks. dyspnø > 2 NYHA).
12. Signifikante systemiske sygdomme grad 3 eller højere på NCI-CTCAE v5.0-skalaen, som begrænser patienttilgængeligheden, eller ifølge investigatorens vurdering kan bidrage væsentligt til behandlingstoksicitet.
13. Ukontrollerede bakterielle, mykotiske eller virale infektioner.
14. Kvinder, der er gravide eller ammer.
15. Psykologiske, familiemæssige, sociale eller geografiske forhold, der begrænser patienternes mulighed for at overholde protokollen eller informeret samtykke.
16. Patienter, der deltager i et andet klinisk forsøg eller modtager et andet forsøgsprodukt.
17. Patienter, der havde deltaget i et andet klinisk forsøg og/eller havde modtaget et andet forsøgsprodukt inden for de sidste 30 dage før inklusion.