CC-486 y nivolumab para el tratamiento del linfoma de Hodgkin refractario a la terapia con PD-1 o en recaída

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado documentado del participante y/o representante legalmente autorizado

  • El asentimiento, cuando corresponda, se obtendrá según las pautas institucionales.

• Estar dispuesto a proporcionar tejido de una biopsia central o por escisión fresca (realizada como estándar de atención) de una lesión tumoral antes de comenzar la terapia del estudio o de tejido de archivo de una biopsia que se realizó después de la terapia sistémica más reciente.

  • El investigador principal (PI) puede conceder una excepción si una biopsia no es factible y/o segura.
• Edad: >= 18 años
• Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) =< 2
• Diagnóstico confirmado histológicamente de linfoma de Hodgkin clásico (excluido el linfoma de Hodgkin con predominio de linfocitos nodulares) según la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS), con revisión de hematopatología en la institución participante

• Refractarios a la inmunoterapia dirigida a PD-1/PD-L1, definidos como pacientes que tuvieron una exposición previa a la inmunoterapia con PD-1/PD-L1 y:

  • Logró una mejor respuesta de DP, o
  • Logró una mejor respuesta de CR/PR pero desarrolló PD mientras estaba en tratamiento activo con PD-1/PD-L1 o dentro de las 12 semanas posteriores a la última dosis del tratamiento con PD-1/PD-L1

• La recaída debe haber sido confirmada histológicamente (con revisión de hematopatología en la institución participante)

  • Se pueden otorgar excepciones con la aprobación del PI del estudio
• El paciente debe haber recibido al menos una terapia sistémica previa y no debe ser candidato actualmente para un trasplante de células madre
• Enfermedad medible mediante tomografía computarizada (TC) o tomografía por emisión de positrones (PET)/tomografía computarizada con uno o más sitios de enfermedad >= 1,5 cm en su dimensión más larga
• Completamente recuperado de los efectos tóxicos agudos (excepto alopecia) a =< Grado 1 a la terapia anticancerígena previa

• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1000/mm^3

  • NOTA: El factor de crecimiento no está permitido dentro de los 7 días de la evaluación ANC a menos que la citopenia sea secundaria a la participación de la enfermedad

• Plaquetas >= 75,000/mm^3

  • NOTA: Las transfusiones de plaquetas no están permitidas dentro de los 7 días posteriores a la evaluación de plaquetas, a menos que la citopenia sea secundaria a la participación de la enfermedad.
• Hemoglobina >= 8 g/dL
• Bilirrubina total =< 1,5 x límite superior de lo normal (ULN) o =< 3 x ULN si el paciente tiene la enfermedad de Gilbert O bilirrubina directa =< ULN para sujetos con niveles de bilirrubina total > 1,5 x ULN
• Aspartato aminotransferasa (AST) =< 2,5 x ULN O =< 5 x ULN para sujetos con afectación hepática por linfoma como etiología de la elevación de transaminasas
• Alanina aminotransferasa (ALT) =< 2,5 x ULN O =< 5 x ULN para sujetos con afectación hepática por linfoma como etiología de la elevación de transaminasas
• Depuración de creatinina >= 40 ml/min por prueba de orina de 24 horas o fórmula de Cockcroft-Gault

• Si no recibe anticoagulantes: Razón internacional normalizada (INR) O protrombina (PT) =< 1,5 x LSN

  • Si está en terapia anticoagulante: el PT debe estar dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes

• Si no recibe anticoagulantes: tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) = < 1,5 x LSN

  • Si está en terapia anticoagulante: el aPTT debe estar dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes

• Mujeres en edad fértil (WOCBP): prueba de embarazo en orina o suero negativa

  • Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.

• Acuerdo de mujeres y hombres en edad fértil* para usar un método anticonceptivo eficaz o abstenerse de actividad heterosexual durante el transcurso del estudio durante al menos 5 meses después de la última dosis de nivolumab y 6 meses después de la última dosis de CC-486 para mujeres, y 3 meses después de la última dosis de CC-486 para hombres con parejas femeninas con potencial reproductivo

  • Potencial fértil definido como no esterilizado quirúrgicamente (hombres y mujeres) o no haber estado libre de menstruación durante > 1 año (solo mujeres)

Criterio de exclusión:

• Trasplante alogénico previo de células madre dentro de los 6 meses anteriores al día 1 de la terapia del protocolo
• Si se trata de un trasplante alogénico previo, entonces no hay enfermedad de injerto contra huésped (EICH) activa, no hay inmunosupresión sistémica durante al menos 3 meses antes de la inscripción en el estudio y no hay antecedentes de EICH aguda de grado 3 o 4
• Trasplante autólogo de células madre dentro de los 3 meses anteriores al día 1 de la terapia del protocolo
• Trasplante previo de órgano sólido
• La terapia con esteroides sistémicos para el control de los síntomas del linfoma debe reducirse gradualmente a =< 10 mg/día de prednisona o equivalente
• Vacuna viva dentro de los 30 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo
• Terapia en investigación concomitante
• Antecedentes de hipersensibilidad previa >= grado 3 a nivolumab, o antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a los agentes del estudio o a cualquiera de los excipientes, incluido el manitol
• Compromiso activo conocido del sistema nervioso central (SNC) por linfoma
• Historial de neumonitis activa o enfermedad pulmonar intersticial que requiere oxígeno suplementario o tratamiento con corticosteroides
• Antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal (por ejemplo, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa), enfermedad celíaca (es decir, sprue), gastrectomía previa o extirpación del intestino superior, o cualquier otro trastorno o defecto gastrointestinal que pudiera interferir con la absorción, distribución, metabolismo o excreción de el fármaco del estudio y/o predisponer al sujeto a un mayor riesgo de toxicidad gastrointestinal

• Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria que no haya estado en remisión durante al menos 2 años, con las siguientes excepciones:

  • Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno (melanoma in situ) tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad
  • Carcinomas in situ adecuadamente tratados (p. cervical, esofágica) sin evidencia de enfermedad
  • Cáncer de próstata asintomático manejado con una estrategia de observación y espera
  • Si se espera que la neoplasia maligna no requiera ningún tratamiento durante al menos 2 años (esta excepción debe discutirse con el IP del estudio)
• Antecedentes de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP)
• Diagnóstico previo de inmunodeficiencia hereditaria o adquirida

• Enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada. Las siguientes son excepciones:

  • vitíligo
  • Psoriasis que no requiere tratamiento sistémico
  • Anemia hemolítica asociada con el linfoma
  • Diabetes mellitus tipo I, si se controla adecuadamente con terapia

  • Enfermedad de la tiroides, si se controla adecuadamente con terapia

    • Cualquier enfermedad autoinmune no debe haber sido tratada con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad sistémica durante los últimos 2 años. Todos los pacientes con antecedentes de enfermedad autoinmune, excepto los anteriores, deben ser discutidos con el IP del estudio.
• Infección fúngica, bacteriana o viral sistémica no controlada (definida como signos/síntomas continuos relacionados con la infección sin mejoría a pesar de los antibióticos apropiados, terapia antiviral u otro tratamiento)
• Enfermedad clínicamente significativa no controlada
• Antecedentes de un evento vascular cerebral (accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio), angina inestable, infarto de miocardio o síntomas cardíacos consistentes con la clase III-IV de la New York Heart Association dentro de los 6 meses anteriores al día 1 de la terapia del protocolo
• Infección activa conocida por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC). Los pacientes con infección previa por VHB (definida como antígeno de superficie de hepatitis B [HBsAg] negativo y anticuerpo central de hepatitis B [HBcAb] positivo) son elegibles si el ácido desoxirribonucleico (ADN) del VHB es indetectable. Los pacientes con anticuerpos contra el VHC positivos son elegibles si la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) es negativa para el ácido ribonucleico (ARN) del VHC. Las pruebas se realizarán solo en pacientes con sospecha de infecciones o exposiciones.
• Infección activa conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Se permiten sujetos que tienen una carga viral del VIH indetectable o no cuantificable con CD4 > 200 y que reciben medicación de terapia antirretroviral de gran actividad (HAART). Las pruebas se realizarán solo en pacientes con sospecha de infecciones o exposiciones.
• Solo mujeres: Embarazadas o amamantando
• Posibles participantes que, en opinión del investigador, no puedan cumplir con todos los procedimientos del estudio (incluidos los problemas de cumplimiento relacionados con la factibilidad/logística)