CC-486 и ниволумаб для лечения лимфомы Ходжкина, рефрактерной к терапии PD-1 или рецидивирующей

Критерии включения:

• Документально подтвержденное информированное согласие участника и/или законного представителя

  • Согласие, когда это уместно, будет получено в соответствии с руководящими принципами учреждения.

• Быть готовым предоставить ткань из свежей сердцевинной или эксцизионной биопсии (выполняемой в качестве стандарта лечения) опухолевого поражения до начала исследуемой терапии или из архивной ткани биопсии, выполненной после самой последней системной терапии.

  • Исключение может быть предоставлено главным исследователем (PI), если биопсия невозможна и/или небезопасна.
• Возраст: >= 18 лет
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) =< 2
• Гистологически подтвержденный диагноз классической лимфомы Ходжкина (за исключением лимфомы Ходжкина с преобладанием узловых лимфоцитов) в соответствии с классификацией Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) с гематопатологическим обзором в участвующем учреждении.

• Рефрактерные к направленной иммунотерапии PD-1/PD-L1, определяемые как пациенты, ранее подвергавшиеся иммунотерапии PD-1/PD-L1, и либо:

  • Достигнут лучший ответ PD, или
  • Достигнут наилучший ответ CR/PR, но развилась болезнь Паркинсона во время активного лечения PD-1/PD-L1 или в течение 12 недель после последней дозы лечения PD-1/PD-L1.

• Рецидив должен быть подтвержден гистологически (с обзором гематопатологии в участвующем учреждении).

  • Исключения могут быть предоставлены с одобрения исследования PI
• Пациент должен пройти хотя бы одну предшествующую системную терапию и в настоящее время не должен быть кандидатом на трансплантацию стволовых клеток.
• Заболевание, поддающееся измерению с помощью компьютерной томографии (КТ) или позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ)/КТ с одним или несколькими участками заболевания >= 1,5 см в самом длинном измерении
• Полное выздоровление от острых токсических эффектов (за исключением алопеции) до =< степени 1 до предшествующей противораковой терапии

• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1000/мм^3

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Фактор роста не допускается в течение 7 дней после оценки ANC, если только цитопения не является вторичной по отношению к заболеванию.

• Тромбоциты >= 75 000/мм^3

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Переливание тромбоцитов не допускается в течение 7 дней после оценки тромбоцитов, если только цитопения не является вторичной по отношению к заболеванию.
• Гемоглобин >= 8 г/дл
• Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) или = < 3 x ВГН, если у пациента есть болезнь Жильбера ИЛИ прямой билирубин = < ВГН для субъектов с уровнем общего билирубина > 1,5 x ВГН
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) = < 2,5 x ВГН ИЛИ = < 5 x ВГН для субъектов с поражением печени лимфомой как этиологией повышения уровня трансаминаз
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) = < 2,5 x ВГН ИЛИ = < 5 x ВГН для субъектов с поражением печени лимфомой как этиологией повышения уровня трансаминаз
• Клиренс креатинина >= 40 мл/мин за 24-часовой анализ мочи или формула Кокрофта-Голта

• Если не получают антикоагулянты: Международное нормализованное отношение (МНО) ИЛИ протромбин (ПВ) = < 1,5 x ВГН

  • Если на антикоагулянтной терапии: PT должен быть в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов

• Если не получают антикоагулянты: Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) = < 1,5 x ВГН

  • При лечении антикоагулянтами: АЧТВ должно быть в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов.

• Женщины детородного возраста (WOCBP): отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность

  • Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.

• Согласие женщин и мужчин детородного возраста* использовать эффективный метод контроля над рождаемостью или воздерживаться от гетеросексуальной активности в ходе исследования в течение как минимум 5 месяцев после последней дозы ниволумаба и 6 месяцев после последней дозы CC-486 для женщин и через 3 месяца после последней дозы CC-486 для мужчин с партнершами репродуктивного возраста.

  • Способность к деторождению определяется как отсутствие хирургической стерилизации (мужчины и женщины) или отсутствие менструаций в течение > 1 года (только женщины)

Критерий исключения:

• Предшествующая аллогенная трансплантация стволовых клеток в течение 6 месяцев до 1-го дня терапии по протоколу
• Если предшествующая аллогенная трансплантация, то отсутствие активной реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ), отсутствие системной иммуносупрессии в течение как минимум 3 месяцев до включения в исследование и отсутствие в анамнезе острой РТПХ 3-4 степени
• Трансплантация аутологичных стволовых клеток в течение 3 месяцев до 1-го дня протокольной терапии
• Предыдущая трансплантация солидных органов
• Системная стероидная терапия для контроля симптомов лимфомы должна быть снижена до < 10 мг/день преднизолона или его эквивалента.
• Живая вакцина в течение 30 дней до 1-го дня протокольной терапии
• Сопутствующая экспериментальная терапия
• Гиперчувствительность >= 3 степени к ниволумабу в анамнезе или аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с исследуемыми агентами или любым из вспомогательных веществ, включая маннит.
• Известное активное поражение центральной нервной системы (ЦНС) лимфомой
• История активного пневмонита или интерстициального заболевания легких, требующего дополнительного лечения кислородом или кортикостероидами
• Воспалительные заболевания кишечника в анамнезе (например, болезнь Крона, язвенный колит), глютеновая болезнь (т. исследуемого препарата и/или предрасполагают субъекта к повышенному риску желудочно-кишечной токсичности

• История другого первичного злокачественного новообразования, у которого не было ремиссии в течение как минимум 2 лет, за следующими исключениями:

  • Адекватно леченный немеланомный рак кожи или злокачественное лентиго (меланома in situ) без признаков заболевания
  • Адекватно леченные карциномы in situ (например, шейный, пищеводный) без признаков заболевания
  • Бессимптомный рак предстательной железы лечится с помощью стратегии наблюдения и ожидания
  • Если ожидается, что злокачественное новообразование не потребует никакого лечения в течение как минимум 2 лет (это исключение следует обсудить с PI исследования)
• Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) в анамнезе
• Предшествующий диагноз наследственного или приобретенного иммунодефицита

• Активное, известное или подозреваемое аутоиммунное заболевание. Ниже приведены исключения:

  • витилиго
  • Псориаз, не требующий системного лечения
  • Гемолитическая анемия, связанная с лимфомой
  • Сахарный диабет I типа, если он адекватно контролируется терапией.

  • Заболевание щитовидной железы, если оно адекватно контролируется терапией

    • Любое аутоиммунное заболевание не должно лечиться системными базисными противоревматическими препаратами в течение последних 2 лет. Все пациенты с аутоиммунными заболеваниями в анамнезе, за исключением вышеуказанных, должны быть обсуждены с исследованием PI.
• Неконтролируемая системная грибковая, бактериальная или вирусная инфекция (определяемая как продолжающиеся признаки/симптомы, связанные с инфекцией, без улучшения, несмотря на соответствующие антибиотики, противовирусную терапию и/или другое лечение)
• Клинически значимое неконтролируемое заболевание
• История церебрального сосудистого события (инсульт или транзиторная ишемическая атака), нестабильной стенокардии, инфаркта миокарда или сердечных симптомов, соответствующих классу III-IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, в течение 6 месяцев до 1-го дня терапии по протоколу
• Известная активная инфекция вируса гепатита В (ВГВ) или вируса гепатита С (ВГС). Пациенты с перенесенной инфекцией ВГВ (определяемой как отрицательный поверхностный антиген гепатита В [HBsAg] и положительные антитела к ядерному гепатиту В [HBcAb]) подходят, если дезоксирибонуклеиновая кислота (ДНК) ВГВ не определяется. Пациенты с положительным результатом на антитела к ВГС имеют право на участие в исследовании, если полимеразная цепная реакция (ПЦР) дает отрицательный результат на рибонуклеиновую кислоту (РНК) ВГС. Тестирование должно проводиться только у пациентов с подозрением на инфекцию или воздействие
• Известная активная инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Допускаются субъекты с неопределяемой или не поддающейся количественной оценке вирусной нагрузкой ВИЧ с CD4 > 200 и получающие высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ). Тестирование должно проводиться только у пациентов с подозрением на инфекцию или воздействие
• Только женщины: беременные или кормящие грудью
• Потенциальные участники, которые, по мнению исследователя, могут быть не в состоянии соблюдать все процедуры исследования (включая вопросы соблюдения, связанные с осуществимостью/логистикой)