CC-486 e Nivolumab per il trattamento del linfoma di Hodgkin refrattario alla terapia PD-1 o recidivato

Criterio di inclusione:

• Consenso informato documentato del partecipante e/o del rappresentante legalmente autorizzato

  • Il consenso, se del caso, sarà ottenuto secondo le linee guida istituzionali

• Essere disposti a fornire tessuto da un nucleo fresco o da una biopsia escissionale (eseguita come standard di cura) di una lesione tumorale prima di iniziare la terapia in studio o dal tessuto d'archivio di una biopsia eseguita dopo la terapia sistemica più recente

  • L'eccezione può essere concessa dal ricercatore principale (PI) se una biopsia non è fattibile e/o sicura
• Età: >= 18 anni
• Gruppo oncologico cooperativo orientale (ECOG) =< 2
• Diagnosi istologicamente confermata di linfoma di Hodgkin classico (escluso linfoma di Hodgkin a predominanza dei linfociti nodulari) secondo la classificazione dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS), con esame ematopatologico presso l'istituto partecipante

• Refrattari all'immunoterapia diretta PD-1/PD-L1, definiti come pazienti che avevano avuto una precedente esposizione all'immunoterapia PD-1/PD-L1 e:

  • Raggiunto una migliore risposta di PD, o
  • Ha ottenuto una migliore risposta di CR/PR ma ha sviluppato PD durante il trattamento attivo con PD-1/PD-L1 o entro 12 settimane dall'ultima dose di trattamento con PD-1/PD-L1

• La recidiva deve essere stata confermata istologicamente (con esame ematopatologico presso l'istituto partecipante)

  • Eccezioni possono essere concesse con l'approvazione del PI dello studio
• Il paziente deve aver ricevuto almeno una precedente terapia sistemica e non deve essere attualmente candidato al trapianto di cellule staminali
• Malattia misurabile mediante tomografia computerizzata (TC) o tomografia a emissione di positroni (PET)/TC con uno o più siti di malattia >= 1,5 cm nella dimensione più lunga
• Recupero completo dagli effetti tossici acuti (tranne l'alopecia) a =< Grado 1 rispetto alla precedente terapia antitumorale

• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1.000/mm^3

  • NOTA: il fattore di crescita non è consentito entro 7 giorni dalla valutazione dell'ANC a meno che la citopenia non sia secondaria al coinvolgimento della malattia

• Piastrine >= 75.000/mm^3

  • NOTA: le trasfusioni di piastrine non sono consentite entro 7 giorni dalla valutazione delle piastrine a meno che la citopenia non sia secondaria al coinvolgimento della malattia
• Emoglobina >= 8 g/dL
• Bilirubina totale =< 1,5 x limite superiore della norma (ULN) o =< 3 x ULN se il paziente ha la malattia di Gilbert OPPURE bilirubina diretta =< ULN per soggetti con livelli di bilirubina totale > 1,5 x ULN
• Aspartato aminotransferasi (AST) =< 2,5 x ULN OPPURE =< 5 x ULN per soggetti con interessamento epatico dovuto a linfoma come eziologia dell'innalzamento delle transaminasi
• Alanina aminotransferasi (ALT) =< 2,5 x ULN OPPURE =< 5 x ULN per soggetti con interessamento epatico dovuto a linfoma come eziologia dell'innalzamento delle transaminasi
• Clearance della creatinina >= 40 ml/min per test delle urine delle 24 ore o formula di Cockcroft-Gault

• Se non si ricevono anticoagulanti: Rapporto internazionale normalizzato (INR) O protrombina (PT) =< 1,5 x ULN

  • Se in terapia anticoagulante: il PT deve rientrare nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti

• Se non si ricevono anticoagulanti: Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) =< 1,5 x ULN

  • Se in terapia anticoagulante: l'aPTT deve rientrare nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti

• Donne in età fertile (WOCBP): test di gravidanza su urine o siero negativi

  • Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero

• Accordo da parte di donne e uomini in età fertile* di utilizzare un metodo efficace di controllo delle nascite o di astenersi dall'attività eterosessuale per il corso dello studio per almeno 5 mesi dopo l'ultima dose di nivolumab e 6 mesi dopo l'ultima dose di CC-486 per le femmine e 3 mesi dopo l'ultima dose di CC-486 per i maschi con partner femminili con potenziale riproduttivo

  • Potenziale fertile definito come non sterilizzato chirurgicamente (uomini e donne) o non libero dalle mestruazioni da > 1 anno (solo donne)

Criteri di esclusione:

• - Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche entro 6 mesi prima del giorno 1 della terapia del protocollo
• Se precedente trapianto allogenico, nessuna malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD) attiva, nessuna immunosoppressione sistemica per almeno 3 mesi prima dell'arruolamento nello studio e nessuna storia di GVHD acuta di grado 3-4
• Trapianto di cellule staminali autologhe entro 3 mesi prima del giorno 1 della terapia del protocollo
• Pregresso trapianto di organi solidi
• La terapia steroidea sistemica per il controllo dei sintomi del linfoma deve essere ridotta gradualmente a =< 10 mg/die di prednisone o equivalente
• Vaccino vivo entro 30 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo
• Terapia sperimentale concomitante
• Storia di precedente ipersensibilità >= grado 3 a nivolumab, o storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile agli agenti in studio o a uno qualsiasi degli eccipienti, incluso il mannitolo
• Noto coinvolgimento attivo del sistema nervoso centrale (SNC) da parte del linfoma
• Storia di polmonite attiva o malattia polmonare interstiziale che richiede ossigeno supplementare o trattamento con corticosteroidi
• Storia di malattia infiammatoria intestinale (ad es. morbo di Crohn, colite ulcerosa), malattia celiaca (es. sprue), precedente gastrectomia o rimozione dell'intestino superiore o qualsiasi altro disturbo o difetto gastrointestinale che possa interferire con l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione di il farmaco in studio e/o predisporre il soggetto a un aumentato rischio di tossicità gastrointestinale

• Storia di un altro tumore maligno primario che non è in remissione da almeno 2 anni, con le seguenti eccezioni:

  • Cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna (melanoma in situ) senza evidenza di malattia
  • Carcinomi in situ adeguatamente trattati (ad es. cervicale, esofageo) senza evidenza di malattia
  • Cancro alla prostata asintomatico gestito con una strategia watch-and-wait
  • Se si prevede che la neoplasia non richieda alcun trattamento per almeno 2 anni (questa eccezione deve essere discussa con il PI dello studio)
• Storia di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML)
• Diagnosi precedente di immunodeficienza ereditaria o acquisita

• Malattia autoimmune attiva, nota o sospetta. Le seguenti sono eccezioni:

  • Vitiligine
  • Psoriasi che non richiede trattamento sistemico
  • Anemia emolitica associata al linfoma
  • Diabete mellito di tipo I, se adeguatamente controllato con la terapia

  • Patologie della tiroide, se adeguatamente controllate con la terapia

    • Qualsiasi malattia autoimmune non dovrebbe essere stata trattata con farmaci antireumatici modificanti la malattia sistemica negli ultimi 2 anni. Tutti i pazienti con una storia di malattia autoimmune ad eccezione di quanto sopra devono essere discussi con il PI dello studio
• Infezione fungina, batterica o virale sistemica incontrollata (definita come segni/sintomi in corso correlati all'infezione senza miglioramento nonostante antibiotici appropriati, terapia antivirale e/o altro trattamento)
• Malattia incontrollata clinicamente significativa
• Storia di un evento vascolare cerebrale (ictus o attacco ischemico transitorio), angina instabile, infarto del miocardio o sintomi cardiaci coerenti con la classe III-IV della New York Heart Association entro 6 mesi prima del giorno 1 della terapia protocollata
• Infezione attiva nota da virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV). I pazienti con pregressa infezione da HBV (definita come antigene di superficie dell'epatite B negativo [HBsAg] e anticorpo centrale dell'epatite B positivo [HBcAb]) sono idonei se l'acido desossiribonucleico (DNA) dell'HBV non è rilevabile. I pazienti positivi per gli anticorpi anti-HCV sono idonei se la reazione a catena della polimerasi (PCR) è negativa per l'acido ribonucleico (RNA) dell'HCV. Test da eseguire solo nei pazienti sospettati di avere infezioni o esposizioni
• Infezione attiva nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV). Sono ammessi i soggetti che hanno una carica virale HIV non rilevabile o non quantificabile con CD4> 200 e sono in terapia antiretrovirale altamente attiva (HAART). Test da eseguire solo nei pazienti sospettati di avere infezioni o esposizioni
• Solo femmine: gravidanza o allattamento
• Potenziali partecipanti che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbero non essere in grado di rispettare tutte le procedure dello studio (compresi i problemi di conformità relativi alla fattibilità/logistica)