CC-486 e Nivolumab para o Tratamento do Linfoma de Hodgkin Refratário à Terapia PD-1 ou Recidivante

Critério de inclusão:

• Consentimento informado documentado do participante e/ou representante legalmente autorizado

  • O consentimento, quando apropriado, será obtido de acordo com as diretrizes institucionais

• Estar disposto a fornecer tecido de um núcleo fresco ou biópsia excisional (realizada como padrão de tratamento) de uma lesão tumoral antes de iniciar a terapia do estudo ou de tecido de arquivo de uma biópsia que foi realizada após a terapia sistêmica mais recente

  • A exceção pode ser concedida pelo investigador principal (PI) se uma biópsia não for viável e/ou segura
• Idade: >= 18 anos
• Grupo Cooperativo de Oncologia do Leste (ECOG) =< 2
• Diagnóstico confirmado histologicamente de linfoma de Hodgkin clássico (excluindo linfoma de Hodgkin predominantemente linfocitário nodular) de acordo com a classificação da Organização Mundial da Saúde (OMS), com revisão de hematopatologia na instituição participante

• Refratário à imunoterapia dirigida PD-1/PD-L1, definido como pacientes que tiveram exposição anterior à imunoterapia PD-1/PD-L1 e:

  • Alcançou uma melhor resposta de PD, ou
  • Alcançou uma melhor resposta de CR/PR, mas desenvolveu DP durante o tratamento ativo com PD-1/PD-L1 ou dentro de 12 semanas após a última dose de tratamento com PD-1/PD-L1

• A recidiva deve ter sido confirmada histologicamente (com revisão de hematopatologia na instituição participante)

  • Exceções podem ser concedidas com a aprovação do PI do estudo
• O paciente deve ter recebido pelo menos uma terapia sistêmica anterior e não deve ser atualmente candidato a transplante de células-tronco
• Doença mensurável por tomografia computadorizada (TC) ou tomografia por emissão de pósitrons (PET)/TC com um ou mais locais de doença >= 1,5 cm na dimensão mais longa
• Totalmente recuperado dos efeitos tóxicos agudos (exceto alopecia) para =< Grau 1 para terapia anti-câncer anterior

• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1.000/mm^3

  • NOTA: O fator de crescimento não é permitido dentro de 7 dias da avaliação de CAN, a menos que a citopenia seja secundária ao envolvimento da doença

• Plaquetas >= 75.000/mm^3

  • NOTA: As transfusões de plaquetas não são permitidas dentro de 7 dias da avaliação de plaquetas, a menos que a citopenia seja secundária ao envolvimento da doença
• Hemoglobina >= 8 g/dL
• Bilirrubina total =< 1,5 x limite superior do normal (LSN) ou =< 3 x LSN se o paciente tiver doença de Gilbert OU bilirrubina direta =< LSN para indivíduos com níveis de bilirrubina total > 1,5 x LSN
• Aspartato aminotransferase (AST) =< 2,5 x LSN OU =< 5 x LSN para indivíduos com envolvimento hepático por linfoma como etiologia da elevação das transaminases
• Alanina aminotransferase (ALT) =< 2,5 x LSN OU =< 5 x LSN para indivíduos com envolvimento hepático por linfoma como etiologia da elevação das transaminases
• Depuração de creatinina >= 40 mL/min por teste de urina de 24 horas ou fórmula de Cockcroft-Gault

• Se não estiver recebendo anticoagulantes: Razão normalizada internacional (INR) OU protrombina (PT) = < 1,5 x LSN

  • Se estiver em terapia anticoagulante: o TP deve estar dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes

• Se não estiver recebendo anticoagulantes: tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) = < 1,5 x LSN

  • Se em terapia anticoagulante: o aPTT deve estar dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes

• Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP): teste de gravidez de urina ou soro negativo

  • Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico

• Concordância de mulheres e homens com potencial para engravidar* em usar um método eficaz de controle de natalidade ou abster-se de atividade heterossexual durante o estudo por pelo menos 5 meses após a última dose de nivolumab e 6 meses após a última dose de CC-486 para mulheres e 3 meses após a última dose de CC-486 para homens com parceiras com potencial reprodutivo

  • Potencial para engravidar definido como não ter sido esterilizado cirurgicamente (homens e mulheres) ou não ter menstruado por > 1 ano (somente mulheres)

Critério de exclusão:

• Transplante alogênico prévio de células-tronco dentro de 6 meses antes do dia 1 da terapia de protocolo
• Em caso de transplante alogênico anterior, sem doença do enxerto contra o hospedeiro (GVHD) ativa, sem imunossupressão sistêmica por pelo menos 3 meses antes da inscrição no estudo e sem história de GVHD aguda de grau 3-4
• Transplante autólogo de células-tronco dentro de 3 meses antes do dia 1 da terapia de protocolo
• Transplante prévio de órgãos sólidos
• A terapia com esteroides sistêmicos para controle dos sintomas do linfoma deve ser reduzida para =< 10 mg/dia de prednisona ou equivalente
• Vacina viva dentro de 30 dias antes do dia 1 da terapia de protocolo
• Terapia experimental concomitante
• História de hipersensibilidade anterior >= grau 3 ao nivolumab, ou história de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante aos agentes do estudo ou a qualquer um dos excipientes, incluindo manitol
• Envolvimento conhecido do sistema nervoso central (SNC) ativo por linfoma
• História de pneumonite ativa ou doença pulmonar intersticial que requer oxigênio suplementar ou tratamento com corticosteroides
• História de doença inflamatória intestinal (por exemplo, doença de Crohn, colite ulcerosa), doença celíaca (ou seja, espru), gastrectomia anterior ou remoção do intestino superior ou qualquer outro distúrbio ou defeito gastrointestinal que interfira na absorção, distribuição, metabolismo ou excreção de o medicamento do estudo e/ou predispõe o sujeito a um risco aumentado de toxicidade gastrointestinal

• História de outra malignidade primária que não está em remissão há pelo menos 2 anos, com as seguintes exceções:

  • Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno (melanoma in situ) sem evidência de doença
  • Carcinomas in situ adequadamente tratados (p. cervical, esofágico) sem evidência de doença
  • Câncer de próstata assintomático tratado com uma estratégia de observação e espera
  • Se for esperado que a malignidade não exija nenhum tratamento por pelo menos 2 anos (essa exceção deve ser discutida com o PI do estudo)
• História de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP)
• Diagnóstico prévio de imunodeficiência hereditária ou adquirida

• Doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita. As seguintes são exceções:

  • Vitiligo
  • Psoríase sem necessidade de tratamento sistêmico
  • Anemia hemolítica associada ao linfoma
  • Diabetes mellitus tipo I, se adequadamente controlado com terapia

  • Doença da tireoide, se adequadamente controlada com terapia

    • Qualquer doença autoimune não deve ter sido tratada com medicamentos antirreumáticos modificadores da doença sistêmica nos últimos 2 anos. Todos os pacientes com histórico de doença autoimune, exceto os mencionados acima, devem ser discutidos com o PI do estudo
• Infecção fúngica, bacteriana ou viral sistêmica não controlada (definida como sinais/sintomas contínuos relacionados à infecção sem melhora apesar de antibióticos apropriados, terapia antiviral e/ou outro tratamento)
• Doença não controlada clinicamente significativa
• História de um evento vascular cerebral (AVC ou ataque isquêmico transitório), angina instável, infarto do miocárdio ou sintomas cardíacos consistentes com Classe III-IV da New York Heart Association dentro de 6 meses antes do dia 1 da terapia de protocolo
• Infecção ativa conhecida pelo vírus da hepatite B (HBV) ou pelo vírus da hepatite C (HCV). Pacientes com infecção por HBV anterior (definida como antígeno de superfície de hepatite B negativo [HBsAg] e anticorpo nuclear de hepatite B positivo [HBcAb]) são elegíveis se o ácido desoxirribonucléico (DNA) do HBV for indetectável. Os pacientes que são positivos para o anticorpo HCV são elegíveis se a reação em cadeia da polimerase (PCR) for negativa para o ácido ribonucléico (RNA) do HCV. Testes a serem feitos apenas em pacientes com suspeita de infecções ou exposições
• Infecção ativa conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV). Indivíduos que têm uma carga viral de HIV indetectável ou não quantificável com CD4 > 200 e estão sob medicação de terapia antirretroviral altamente ativa (HAART) são permitidos. Testes a serem feitos apenas em pacientes com suspeita de infecções ou exposições
• Somente mulheres: Grávidas ou amamentando
• Participantes em potencial que, na opinião do investigador, podem não ser capazes de cumprir todos os procedimentos do estudo (incluindo questões de conformidade relacionadas à viabilidade/logística)