CC-486 und Nivolumab zur Behandlung von Hodgkin-Lymphomen, die gegenüber einer PD-1-Therapie refraktär oder rezidiviert sind

Einschlusskriterien:

• Dokumentierte Einverständniserklärung des Teilnehmers und/oder gesetzlich bevollmächtigten Vertreters

  • Gegebenenfalls wird die Zustimmung gemäß den institutionellen Richtlinien eingeholt

• Seien Sie bereit, Gewebe aus einer frischen Kern- oder Exzisionsbiopsie (durchgeführt als Behandlungsstandard) einer Tumorläsion vor Beginn der Studientherapie oder aus Archivgewebe einer Biopsie bereitzustellen, die nach der letzten systemischen Therapie durchgeführt wurde

  • Eine Ausnahme kann vom Hauptprüfarzt (PI) gewährt werden, wenn eine Biopsie nicht durchführbar und/oder sicher ist
• Alter: >= 18 Jahre
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2
• Histologisch gesicherte Diagnose eines klassischen Hodgkin-Lymphoms (ausgenommen noduläres lymphozytenprädominantes Hodgkin-Lymphom) gemäß der Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation (WHO), mit hämatopathologischer Überprüfung in der teilnehmenden Einrichtung

• Refraktär gegenüber einer PD-1/PD-L1-gerichteten Immuntherapie, definiert als Patienten, die zuvor einer PD-1/PD-L1-Immuntherapie ausgesetzt waren und entweder:

  • Erreicht eine beste Antwort von PD, oder
  • Erreichte ein bestes Ansprechen von CR/PR, entwickelte jedoch PD während einer aktiven PD-1/PD-L1-Behandlung oder innerhalb von 12 Wochen nach der letzten Dosis der PD-1/PD-L1-Behandlung

• Rezidiv muss histologisch bestätigt sein (mit hämatopathologischer Überprüfung in der teilnehmenden Einrichtung)

  • Ausnahmen können mit Genehmigung des Studien-PI gewährt werden
• Der Patient muss mindestens eine vorherige systemische Therapie erhalten haben und darf derzeit kein Kandidat für eine Stammzelltransplantation sein
• Messbare Krankheit durch Computertomographie (CT) oder Positronen-Emissions-Tomographie (PET)/CT-Scan mit einer oder mehreren Krankheitsherden >= 1,5 cm in der längsten Abmessung
• Vollständig erholt von den akuten toxischen Wirkungen (außer Alopezie) auf =< Grad 1 nach vorheriger Krebstherapie

• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1.000/mm^3

  • HINWEIS: Wachstumsfaktor ist innerhalb von 7 Tagen nach der ANC-Beurteilung nicht zulässig, es sei denn, Zytopenie ist sekundär zur Beteiligung der Krankheit

• Blutplättchen >= 75.000/mm^3

  • HINWEIS: Thrombozytentransfusionen sind innerhalb von 7 Tagen nach der Thrombozytenbewertung nicht zulässig, es sei denn, die Zytopenie ist sekundär zur Beteiligung der Krankheit
• Hämoglobin >= 8 g/dl
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder = < 3 x ULN, wenn der Patient an der Gilbert-Krankheit leidet ODER direktes Bilirubin = < ULN für Patienten mit Gesamtbilirubinwerten > 1,5 x ULN
• Aspartataminotransferase (AST) = < 2,5 x ULN ODER = < 5 x ULN für Patienten mit Leberbeteiligung durch Lymphom als Ätiologie der Transaminaseerhöhung
• Alanin-Aminotransferase (ALT) = < 2,5 x ULN ODER = < 5 x ULN für Patienten mit Leberbeteiligung durch Lymphom als Ätiologie der Transaminase-Erhöhung
• Kreatinin-Clearance von >= 40 ml/min pro 24-Stunden-Urintest oder Cockcroft-Gault-Formel

• Wenn keine Antikoagulanzien erhalten werden: International normalisierte Ratio (INR) ODER Prothrombin (PT) = < 1,5 x ULN

  • Bei Antikoagulanzientherapie: PT muss innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegen

• Wenn keine Antikoagulanzien erhalten werden: Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) = < 1,5 x ULN

  • Bei Antikoagulanzientherapie: Die aPTT muss innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegen

• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP): negativer Schwangerschaftstest im Urin oder Serum

  • Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich

• Zustimmung von Frauen und Männern im gebärfähigen Alter* zur Anwendung einer wirksamen Methode zur Empfängnisverhütung oder Verzicht auf heterosexuelle Aktivitäten für den Verlauf der Studie bis mindestens 5 Monate nach der letzten Dosis von Nivolumab und 6 Monate nach der letzten Dosis von CC-486 für Frauen und 3 Monate nach der letzten CC-486-Dosis für Männer mit weiblichen Partnern im gebärfähigen Alter

  • Gebärfähigkeit definiert als nicht chirurgisch sterilisiert (Männer und Frauen) oder seit > 1 Jahr nicht mehr menstruationsfrei (nur Frauen)

Ausschlusskriterien:

• Vorherige allogene Stammzelltransplantation innerhalb von 6 Monaten vor Tag 1 der Protokolltherapie
• Wenn vorherige allogene Transplantation, dann keine aktive Graft-versus-Host-Erkrankung (GVHD), keine systemische Immunsuppression für mindestens 3 Monate vor Studieneinschluss und keine Vorgeschichte von akuter GVHD Grad 3-4
• Autologe Stammzelltransplantation innerhalb von 3 Monaten vor Tag 1 der Protokolltherapie
• Vorherige solide Organtransplantation
• Die systemische Steroidtherapie zur Kontrolle der Lymphomsymptome muss auf =< 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent reduziert werden
• Lebendimpfstoff innerhalb von 30 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie
• Begleitende Prüftherapie
• Vorgeschichte einer früheren Überempfindlichkeit >= Grad 3 gegen Nivolumab oder Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Studienwirkstoffe oder einen der Hilfsstoffe, einschließlich Mannitol, zurückzuführen sind
• Bekannte Beteiligung des aktiven Zentralnervensystems (ZNS) durch ein Lymphom
• Vorgeschichte einer aktiven Pneumonitis oder interstitiellen Lungenerkrankung, die eine zusätzliche Behandlung mit Sauerstoff oder Kortikosteroiden erfordert
• Vorgeschichte von entzündlichen Darmerkrankungen (z. B. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa), Zöliakie (z. B. Sprue), vorheriger Gastrektomie oder Entfernung des oberen Darms oder anderen gastrointestinalen Störungen oder Defekten, die die Absorption, Verteilung, den Metabolismus oder die Ausscheidung beeinträchtigen würden das Studienmedikament und/oder prädisponieren den Probanden für ein erhöhtes Risiko einer gastrointestinalen Toxizität

• Vorgeschichte einer anderen primären Malignität, die seit mindestens 2 Jahren nicht in Remission ist, mit den folgenden Ausnahmen:

  • Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna (Melanom in situ) ohne Anzeichen einer Erkrankung
  • Adäquat behandelte In-situ-Karzinome (z. zervikal, ösophageal) ohne Anzeichen einer Erkrankung
  • Asymptomatischer Prostatakrebs, der mit einer Watch-and-Wait-Strategie behandelt wird
  • Wenn die Malignität voraussichtlich für mindestens 2 Jahre keiner Behandlung bedarf (diese Ausnahme sollte mit dem Studien-PI besprochen werden)
• Geschichte der progressiven multifokalen Leukoenzephalopathie (PML)
• Frühere Diagnose einer angeborenen oder erworbenen Immunschwäche

• Aktive, bekannte oder vermutete Autoimmunerkrankung. Ausnahmen sind:

  • Vitiligo
  • Psoriasis erfordert keine systemische Behandlung
  • Hämolytische Anämie im Zusammenhang mit dem Lymphom
  • Typ-I-Diabetes mellitus, wenn durch Therapie angemessen kontrolliert

  • Schilddrüsenerkrankung, wenn sie durch eine Therapie angemessen kontrolliert wird

    • Autoimmunerkrankungen sollten in den letzten 2 Jahren nicht mit systemischen krankheitsmodifizierenden Antirheumatika behandelt worden sein. Alle Patienten mit einer Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte, mit Ausnahme der oben genannten, sollten mit dem Studien-PI besprochen werden
• Unkontrollierte systemische Pilz-, Bakterien- oder Virusinfektion (definiert als anhaltende Anzeichen/Symptome im Zusammenhang mit der Infektion ohne Besserung trotz geeigneter Antibiotika, antiviraler Therapie und/oder anderer Behandlung)
• Klinisch signifikante unkontrollierte Erkrankung
• Vorgeschichte eines zerebralen vaskulären Ereignisses (Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke), instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt oder Herzsymptome gemäß New York Heart Association Klasse III-IV innerhalb von 6 Monaten vor Tag 1 der Protokolltherapie
• Bekannte aktive Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV). Patienten mit einer früheren HBV-Infektion (definiert als negatives Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg] und positiver Hepatitis-B-Core-Antikörper [HBcAb]) sind geeignet, wenn HBV-Desoxyribonukleinsäure (DNA) nicht nachweisbar ist. Patienten, die positiv auf HCV-Antikörper sind, kommen infrage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion (PCR) negativ auf HCV-Ribonukleinsäure (RNA) ist. Der Test darf nur bei Patienten durchgeführt werden, bei denen der Verdacht besteht, dass sie Infektionen oder Expositionen haben
• Bekannte aktive Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV). Probanden mit einer nicht nachweisbaren oder nicht quantifizierbaren HIV-Viruslast mit CD4 > 200 und hochaktiver antiretroviraler Therapie (HAART) sind zugelassen. Der Test darf nur bei Patienten durchgeführt werden, bei denen der Verdacht besteht, dass sie Infektionen oder Expositionen haben
• Nur Frauen: Schwanger oder stillend
• Potenzielle Teilnehmer, die nach Meinung des Prüfarztes möglicherweise nicht in der Lage sind, alle Studienverfahren einzuhalten (einschließlich Compliance-Fragen in Bezug auf Machbarkeit/Logistik)