Combinación de donafenib con sintilimab y HAIC (quimioterapia por infusión en la arteria hepática, HAIC) en el tratamiento de primera línea del carcinoma hepatocelular irresecable

Criterios de inclusión:

1. Participar voluntariamente en el estudio y firmar el consentimiento informado;
2. Edad 18 ~ 80 años (incluidos 80 años), hombres y mujeres;
3. Pacientes con carcinoma hepatocelular diagnosticado clínicamente o confirmado por histología/citología según el código para el diagnóstico y tratamiento del cáncer primario de hígado (Edición 2019);
4. Pacientes con carcinoma hepatocelular no resecable o metastásico;
5. Sin tratamiento sistemático. Si reciben quimioterapia adyuvante después del tratamiento local durante más de 12 meses, y los pacientes con progresión de la enfermedad o metástasis también pueden incluirse en el grupo;
6. El tiempo de finalización de la última intervención, radioterapia y ablación debe ser > 4 semanas;
7. Los pacientes que se sometieron a hepatectomía en el pasado deben tener una resección R0 y la recurrencia del tumor debe ser mayor a 24 meses después de la operación;
8. Al menos una lesión evaluable (criterios RECIST 1.1);
9. Tiempo de supervivencia esperado ≥ 3 meses;
10. ECOG 0 ~ 1;
11. Niño Pugh ≤ 7;
12. Ser capaz de cooperar para observar eventos adversos;

13. Los órganos principales están funcionando normalmente.

    1. Hemoglobina ≥ 90 g/L;
    2. RAN ≥ 1,5 × 109/L;
    3. Recuento de plaquetas ≥ 75 × 109/L;
    4. Albúmina ≥ 28 g/L;
    5. Bilirrubina total ≤ 2 × LSN;
    6. AST, ALT ≤ 5 × LSN;
    7. ALP ≤ 5 × LSN;
    8. Creatinina ≤ 1,5 × LSN;
    9. INR o PT ≤ 1,5 × ULN； J) APTT ≤ 1,5 × ULN。

Criterio de exclusión:

1. Carcinoma hepatocelular fibrolamelar, carcinoma hepatocelular sarcomatoide, colangiocarcinoma y otros componentes confirmados por histología/citología en el pasado;

2. Tener antecedentes de malignidad distinta del carcinoma hepatocelular a menos que se cumplan los siguientes criterios:

   A) El paciente ha recibido un posible tratamiento curativo y no hay evidencia de la enfermedad dentro de los 5 años; B) Resección exitosa de carcinoma de células basales de piel, carcinoma de células escamosas de piel, carcinoma de vejiga superficial, carcinoma in situ de cuello uterino y otros cánceres in situ

3. Lesiones tumorales difusas;

4. La invasión vascular tumoral ocurre en una o más de las siguientes situaciones:

   1. Involucrando a la vena mesentérica superior;
   2. Involucrando a la vena cava inferior;
5. Antecedentes de encefalopatía hepática, síndrome hepatorrenal o antecedentes de trasplante de hígado;
6. Derrame pleural, ascitis y derrame pericárdico con cuadro clínico que requiera drenaje;
7. metástasis del sistema central;
8. Historia previa de enfermedad mental grave;
9. Tener una enfermedad que afecte la absorción, distribución, metabolismo o eliminación del fármaco en estudio (como vómitos intensos, diarrea crónica, obstrucción intestinal, trastorno de absorción, etc.);
10. Trasplante alogénico previo de células madre o de órganos parenquimatosos;
11. Recibió previamente terapia dirigida de anti VEGF y/o vías de señalización como VEGFR, RAF y MEK, como sorafenib, renvatinib y regofinib, o terapia inmunomoduladora como anti-PD-1, anti-PD-L1 y anti-CTLA-4 ;
12. Pacientes que han recibido otro tratamiento sistémico antitumoral en el pasado, incluida la medicina tradicional china con indicaciones antitumorales menos de 2 semanas antes de la administración de este estudio, o los eventos adversos causados ​​por el tratamiento anterior no se han recuperado a ≤ nivel 1 de CTCAE ; La toxicidad del tratamiento antitumoral previo no incluía neurotoxicidad de grado 1/2 y pérdida de cabello causada por oxaliplatino;
13. Tomar medicamentos que pueden prolongar el QTc y/o inducir taquicardia ventricular de transición de giro de punta (TDP) o medicamentos que afectan el metabolismo al mismo tiempo;
14. Enfermedad de inmunodeficiencia congénita o adquirida anterior o actual;
15. Enfermedad autoinmune activa o previamente documentada o enfermedad inflamatoria.
16. Trasplante alogénico previo de células madre o de órganos parenquimatosos;

17. Se usaron medicamentos inmunosupresores sistémicos dentro de las 2 semanas antes de la inscripción, o se espera que se necesiten medicamentos inmunosupresores sistémicos durante el estudio, excepto por lo siguiente:

    d) Inyección intranasal, por inhalación, tópica o local (como inyección intraarticular) de corticosteroides; e) Corticoides sistémicos con dosis no superior a 10 mg/día, prednisona u otros efectos; f) Uso profiláctico de corticosteroides para la hipersensibilidad;

18. Alergia a Donafenib o fármacos similares, o antecedentes de hipersensibilidad a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión, o alergia a los excipientes de los fármacos del estudio;
19. Tiene sangrado activo o función de coagulación anormal, tiene tendencia al sangrado o está recibiendo terapia trombolítica, anticoagulante o antiplaquetaria;
20. Eventos de trombosis o tromboembolismo ocurridos en los últimos 6 meses, tales como ictus y/o accidente isquémico transitorio, trombosis venosa profunda, embolismo pulmonar, etc.
21. Eventos hemorrágicos de varices esofágicas o gástricas causadas por hipertensión portal en los últimos 6 meses, o cualquier evento hemorrágico potencialmente mortal en los 3 meses;
22. Enfermedades cardiovasculares con importancia clínica significativa, incluidas, entre otras, infarto agudo de miocardio, angina grave/inestable o injerto de derivación de la arteria coronaria en los últimos 6 meses, insuficiencia cardíaca congestiva (NYHA grado > 2), arritmias mal controladas o que requieren tratamiento con marcapasos, y hipertensión no controlada con medicamentos (presión arterial sistólica ≥ 140 mmHg y/o presión arterial diastólica ≥ 90 mmHg);
23. Otras anormalidades clínicas y de laboratorio significativas que el investigador considere que afectan la seguridad;

24. Infecciones severas en etapa activa o bajo control clínico; Las infecciones activas incluyen:

    1. VIH1/2 es positivo.
    2. HBsAg positivo o ADN del VHB > 2000iu/ml y función hepática anormal;
    3. Anticuerpos VHC positivos o ARN VHC ≥ 103 copias/ml y función hepática anormal;
    4. tuberculosis activa;
    5. Otras infecciones activas no controlables (CTCAE V5.0 > grado 2);
25. No recuperada de la operación, como incisión no cicatrizada o complicaciones posoperatorias graves;
26. Las mujeres embarazadas o lactantes, y las mujeres o los hombres en edad fértil no quieren o no pueden tomar medidas anticonceptivas eficaces.