Donafenib v kombinaci se sintilimabem a HAIC (infuzní chemoterapie jaterních tepen, HAIC) v první linii léčby neresekovatelného hepatocelulárního karcinomu

Kritéria pro zařazení:

1. Dobrovolně se zapojit do studie a podepsat informovaný souhlas;
2. Věk 18 ~ 80 let (včetně 80 let), muž a žena;
3. Pacienti s hepatohcelulárním karcinomem diagnostikovaným klinicky nebo potvrzeným histologií/cytologií podle kódu pro diagnostiku a léčbu primárního karcinomu jater (vydání 2019);
4. Pacienti s neresekabilním nebo metastatickým hepatocelulárním karcinomem;
5. Žádná systematická léčba. Pokud dostávají adjuvantní chemoterapii po lokální léčbě déle než 12 měsíců a do skupiny mohou být zařazeni i pacienti s progresí onemocnění nebo metastázami;
6. Čas ukončení poslední intervence, radioterapie a ablace by měl být > 4 týdny;
7. Pacienti, kteří v minulosti podstoupili hepatektomii, by měli mít resekci R0 a recidiva tumoru by měla být více než 24 měsíců po operaci;
8. Alespoň jedna hodnotitelná léze (kritéria RECIST 1.1);
9. Očekávaná doba přežití ≥ 3 měsíce;
10. ECOG 0 ~ 1;
11. Child Pugh ≤ 7;
12. Umět spolupracovat při sledování nežádoucích jevů;

13. Hlavní orgány fungují normálně.

    1. Hemoglobin ≥ 90 g/l;
    2. ANC ≥ 1,5 × 109/L；
    3. Počet krevních destiček ≥ 75 × 109/L；
    4. albumin ≥ 28 g/l;
    5. Celkový bilirubin ≤ 2 × ULN;
    6. AST, ALT ≤ 5 × ULN；
    7. ALP ≤ 5 × ULN；
    8. Kreatinin ≤ 1,5 × ULN；
    9. INR nebo PT ≤ 1,5 × ULN； J) APTT ≤ 1,5 × ULN.

Kritéria vyloučení:

1. Fibrolamelární hepatocelulární karcinom, sarkomatoidní hepatocelulární karcinom, cholangiokarcinom a další histologicky/cytologicky potvrzené složky v minulosti;

2. Máte v anamnéze jinou malignitu než hepatocelulární karcinom, pokud nejsou splněna následující kritéria:

   A) Pacient dostal možnou kurativní léčbu a během 5 let se neprojeví žádné onemocnění; B) Úspěšná resekce bazocelulárního karcinomu kůže, spinocelulárního karcinomu kůže, povrchového karcinomu močového měchýře, karcinomu in situ děložního čípku a dalších karcinomů in situ

3. Difuzní nádorové léze;

4. Nádorová vaskulární invaze nastává v jedné nebo více z následujících situací:

   1. Zahrnující horní mezenterickou žílu;
   2. Zahrnuje dolní dutou žílu;
5. Jaterní encefalopatie, hepatorenální syndrom nebo transplantace jater v anamnéze;
6. Pleurální výpotek, ascites a perikardiální výpotek s klinickými příznaky vyžadujícími drenáž;
7. metastázy centrálního systému;
8. Předchozí historie těžkého duševního onemocnění;
9. Máte onemocnění, které ovlivňuje absorpci, distribuci, metabolismus nebo clearance zkoumaného léku (jako je silné zvracení, chronický průjem, střevní obstrukce, porucha vstřebávání atd.);
10. Předchozí alogenní transplantace kmenových buněk nebo parenchymálních orgánů;
11. Dříve užívaná cílená terapie anti VEGF a/nebo signálních drah, jako je VEGFR, RAF a MEK, jako je sorafenib, renvatinib a regofinib, nebo imunomodulační terapie, jako je anti-PD-1, anti-PD-L1 a anti-CTLA-4 ;
12. Pacienti, kteří v minulosti podstoupili jinou protinádorovou systémovou léčbu, včetně tradiční čínské medicíny s protinádorovými indikacemi méně než 2 týdny před podáním této studie, nebo nežádoucí příhody způsobené předchozí léčbou se nezotavily na ≤ CTCAE úroveň 1 ; Toxicita předchozí protinádorové léčby nezahrnovala neurotoxicitu stupně 1/2 a ztrátu vlasů způsobenou oxaliplatinou;
13. Současné užívání léků, které mohou prodloužit QTc a/nebo vyvolat ventrikulární tachykardii s přechodem špičky (TDP), nebo léků ovlivňujících metabolismus;
14. Předchozí nebo současné vrozené nebo získané onemocnění imunodeficience;
15. Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní onemocnění nebo zánětlivé onemocnění.
16. Předchozí alogenní transplantace kmenových buněk nebo parenchymálních orgánů;

17. Systémová imunosupresiva byla použita do 2 týdnů před zařazením nebo se očekává, že během studie budou potřeba systémová imunosupresiva, kromě následujících:

    d) intranazální, inhalační, lokální nebo lokální injekce (jako je intraartikulární injekce) kortikosteroidů; e) systémové kortikosteroidy s dávkou nepřesahující 10 mg/den, prednison nebo jiné účinky; f) profylaktické použití kortikosteroidů při přecitlivělosti;

18. Alergie na donafenib nebo podobná léčiva nebo přecitlivělost na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny v anamnéze nebo alergie na pomocné látky studovaných léčiv;
19. mají aktivní krvácení nebo abnormální koagulační funkci, mají sklon ke krvácení nebo dostávají trombolytickou, antikoagulační nebo protidestičkovou léčbu;
20. V posledních 6 měsících došlo k příhodám trombózy nebo tromboembolie, jako je mrtvice a/nebo tranzitorní ischemická ataka, hluboká žilní trombóza, plicní embolie atd.;
21. Krvácení z jícnových nebo žaludečních varixů způsobené portální hypertenzí v posledních 6 měsících nebo jakékoli život ohrožující krvácivé příhody během 3 měsíců;
22. Kardiovaskulární onemocnění s významným klinickým významem, včetně mimo jiné akutního infarktu myokardu, těžké/nestabilní anginy pectoris nebo aortokoronárního bypassu v posledních 6 měsících, městnavého srdečního selhání (NYHA stupeň > 2), arytmií špatně kontrolovaných nebo vyžadujících léčbu kardiostimulátorem a hypertenze nekontrolovaná léky (systolický krevní tlak ≥ 140 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak ≥ 90 mmHg);
23. Jiné významné klinické a laboratorní abnormality, které zkoušející považuje za ovlivňující bezpečnost;

24. Závažné infekce v aktivní fázi nebo pod klinickou kontrolou; Mezi aktivní infekce patří:

    1. HIV1/2 je pozitivní.
    2. HBsAg pozitivní nebo HBV DNA > 2000 iu/ml a abnormální funkce jater;
    3. HCV protilátka pozitivní nebo HCV RNA ≥ 103 kopií/ml a abnormální funkce jater;
    4. aktivní tuberkulóza;
    5. Jiné nekontrolovatelné aktivní infekce (CTCAE V5.0 > stupeň 2);
25. Nezhojené po operaci, jako je nezhojená incize nebo závažné pooperační komplikace;
26. Těhotné nebo kojící ženy a ženy nebo muži s plodností nejsou ochotni nebo schopni přijmout účinná antikoncepční opatření.