Donafenibe combinado com sintilimabe e HAIC (quimioterapia de infusão da artéria hepática, HAIC) no tratamento de primeira linha do carcinoma hepatocelular irressecável

Critério de inclusão:

1. Aderir voluntariamente ao estudo e assinar o consentimento informado;
2. Idade 18 ~ 80 anos (incluindo 80 anos), masculino e feminino;
3. Pacientes com carcinoma hepatocelular diagnosticados clinicamente ou confirmados por histologia/citologia de acordo com o código para diagnóstico e tratamento de câncer primário de fígado (Edição 2019);
4. Pacientes com carcinoma hepatocelular irressecável ou metastático;
5. Sem tratamento sistemático. Se estiver recebendo quimioterapia adjuvante após tratamento local por mais de 12 meses, e pacientes com progressão da doença ou metástase também podem ser incluídos no grupo;
6. O tempo final da última intervenção, radioterapia e ablação deve ser > 4 semanas;
7. Pacientes que realizaram hepatectomia no passado devem ser ressecção R0, e a recidiva do tumor deve ser superior a 24 meses após a operação;
8. Pelo menos uma lesão avaliável (critério RECIST 1.1);
9. Sobrevida esperada ≥ 3 meses;
10. ECOG 0 ~ 1;
11. Criança Pugh ≤ 7;
12. Ser capaz de cooperar para observar eventos adversos;

13. Os principais órgãos estão funcionando normalmente.

    1. Hemoglobina ≥ 90 g/L;
    2. ANC ≥ 1,5 × 109/L;
    3. Contagem de plaquetas ≥ 75 × 109/L;
    4. Albumina ≥ 28 g/L;
    5. Bilirrubina total ≤ 2 × LSN;
    6. AST, ALT ≤ 5 × LSN;
    7. ALP ≤ 5 × LSN;
    8. Creatinina ≤ 1,5 × LSN;
    9. INR ou PT ≤ 1,5 × ULN; J) APTT ≤ 1,5 × ULN。

Critério de exclusão:

1. Carcinoma hepatocelular fibrolamelar, carcinoma hepatocelular sarcomatóide, colangiocarcinoma e outros componentes confirmados por histologia/citologia no passado;

2. Ter um histórico de malignidade diferente do carcinoma hepatocelular, a menos que os seguintes critérios sejam atendidos:

   A) O paciente recebeu tratamento possivelmente curativo e não há evidência da doença em 5 anos; B) Ressecção bem-sucedida de carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele, carcinoma superficial da bexiga, carcinoma in situ do colo do útero e outros cânceres in situ

3. Lesões tumorais difusas;

4. A invasão vascular do tumor ocorre em uma ou mais das seguintes situações:

   1. Envolvendo a veia mesentérica superior;
   2. Envolvendo a veia cava inferior;
5. História de encefalopatia hepática, síndrome hepatorrenal ou história de transplante de fígado;
6. Derrame pleural, ascite e derrame pericárdico com sintomas clínicos que requerem drenagem;
7. Metástase do sistema central;
8. História prévia de doença mental grave;
9. Ter uma doença que afete a absorção, distribuição, metabolismo ou depuração do medicamento em estudo (como vômitos intensos, diarreia crônica, obstrução intestinal, distúrbio de absorção, etc.);
10. Transplante alogênico prévio de células-tronco ou órgão parenquimatoso;
11. Recebeu anteriormente terapia direcionada de anti VEGF e/ou vias de sinalização como VEGFR, RAF e MEK, como sorafenibe, renvatinibe e regofinibe, ou terapia imunomoduladora como anti-PD-1, anti-PD-L1 e anti-CTLA-4 ;
12. Pacientes que receberam outro tratamento sistêmico antitumoral no passado, incluindo medicina tradicional chinesa com indicações antitumorais menos de 2 semanas antes da administração deste estudo, ou os eventos adversos causados ​​pelo tratamento anterior não se recuperaram para nível ≤ CTCAE 1 ; A toxicidade do tratamento antitumoral anterior não incluiu neurotoxicidade de grau 1/2 e perda de cabelo causada por oxaliplatina;
13. Tomar medicamentos que possam prolongar o intervalo QTc e/ou induzir taquicardia ventricular de transição ponta torcida (TDP) ou medicamentos que afetem o metabolismo ao mesmo tempo;
14. Doença de imunodeficiência congênita ou adquirida anterior ou atual;
15. Doença autoimune ativa ou previamente documentada ou doença inflamatória.
16. Transplante alogênico prévio de células-tronco ou órgão parenquimatoso;

17. Drogas imunossupressoras sistêmicas foram usadas dentro de 2 semanas antes da inscrição, ou drogas imunossupressoras sistêmicas podem ser necessárias durante o estudo, exceto para o seguinte:

    d) Injeção intranasal, inalatória, tópica ou local (como injeção intra-articular) de corticosteroides; e) Corticosteroides sistêmicos com dose não superior a 10 mg/dia, prednisona ou outros efeitos; f) Uso profilático de corticosteroides para hipersensibilidade;

18. Alergia a Donafenib ou drogas similares, ou história de hipersensibilidade a anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteínas de fusão, ou alergia aos excipientes das drogas do estudo;
19. Tem sangramento ativo ou função de coagulação anormal, tem tendência a sangramento ou está recebendo terapia trombolítica, anticoagulante ou antiplaquetária;
20. Eventos de trombose ou tromboembolismo ocorridos nos últimos 6 meses, como acidente vascular cerebral e/ou ataque isquêmico transitório, trombose venosa profunda, embolia pulmonar, etc;
21. Eventos hemorrágicos de varizes esofágicas ou gástricas causados ​​por hipertensão portal nos últimos 6 meses, ou qualquer evento hemorrágico com risco de vida nos 3 meses;
22. Doenças cardiovasculares com significado clínico significativo, incluindo, entre outras, infarto agudo do miocárdio, angina grave/instável ou cirurgia de revascularização do miocárdio nos últimos 6 meses, insuficiência cardíaca congestiva (grau NYHA > 2), arritmias mal controladas ou que requerem tratamento com marcapasso e hipertensão não controlada por medicamentos (pressão arterial sistólica ≥ 140 mmHg e/ou pressão arterial diastólica ≥ 90 mmHg);
23. Outras anormalidades clínicas e laboratoriais significativas consideradas pelo investigador como afetando a segurança;

24. Infecções graves na fase ativa ou sob controle clínico; Infecções ativas incluem:

    1. HIV1/2 é positivo.
    2. HBsAg positivo ou HBV DNA > 2000iu/ml e função hepática anormal;
    3. Anticorpo HCV positivo ou HCV RNA ≥ 103 cópias/ml e função hepática anormal;
    4. Tuberculose ativa;
    5. Outras infecções ativas incontroláveis ​​(CTCAE V5.0 > grau 2);
25. Não recuperado da operação, como incisão não cicatrizada ou complicações pós-operatórias graves;
26. Mulheres grávidas ou lactantes e mulheres ou homens com fertilidade não desejam ou não podem tomar medidas contraceptivas eficazes.