Ensayo clínico de dimolegina (DD217) en la prevención de complicaciones trombóticas en pacientes con COVID-19
Ensayo clínico abierto, prospectivo, aleatorizado y multicéntrico sobre la seguridad y eficacia del clorhidrato de amidina (DD217) en la prevención de complicaciones trombóticas en pacientes hospitalizados diagnosticados con COVID-19
El propósito del estudio fue estudiar la seguridad y eficacia de Dimolegin - DD217 como fármaco para la prevención de complicaciones trombóticas en comparación con Clexane (enoxaparina sódica), la terapia estándar prescrita actualmente a pacientes hospitalizados con COVID-19.
Los pacientes que cumplieron con todos los criterios de inclusión y ningún criterio de exclusión se asignaron al azar a dos grupos de terapia:
- Grupo 1: fármaco de prueba Dimolegin - DD217 (60 mg por vía oral, 1 vez al día);
- Grupo 2: medicamento de referencia Clexane (40 mg por vía subcutánea, 1 vez por día).
Los medicamentos del estudio se tomaron una vez al día hasta que:
- el alta hospitalaria por recuperación o dinámica positiva;
- o hasta 30 días de la estancia del paciente en el hospital;
- o hasta que el Investigador decida interrumpir la terapia por otros motivos. Planificado: cribado de hasta 450 pacientes, aleatorización: 430 (215 por grupo). El número requerido de pacientes es de 200 por grupo como resultado de todo el estudio.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Propósito del estudio:
Estudiar la seguridad y eficacia de Dimolegin - DD217 como fármaco para la prevención de complicaciones trombóticas en comparación con Clexane (enoxaparina sódica), la terapia estándar prescrita actualmente a pacientes hospitalizados con COVID-19.
Objetivos del estudio:
- Estudiar la eficacia clínica de Dimolegin - DD217 como fármaco para la prevención de complicaciones trombóticas en pacientes hospitalizados con COVID-19.
- Evaluar la proporción de pacientes con desarrollo de complicaciones trombóticas: trombosis venosa profunda (TVP), embolismo pulmonar (EP), ictus isquémico, infarto agudo de miocardio (IAM), complicaciones trombóticas arteriales de otras localizaciones (trombosis de arterias mesentéricas, arterias renales , bazo, extremidades superiores e inferiores) durante la terapia del estudio (máximo - 30 días).
- Evaluar la proporción de pacientes transferidos a la UCI por complicaciones de la COVID-19 y la tasa de mortalidad por todas las causas durante la terapia del estudio (máximo - 30 días) y durante el estudio (máximo 90± 2 días); Para estudiar la seguridad de uso, la tasa de sangrado mayor y menor clínicamente significativo y los posibles efectos secundarios de Dimolegin - DD217 durante la terapia de estudio (máximo - 30 días).
Metodología:
Estudio clínico abierto, prospectivo, aleatorizado y multicéntrico.
Los pacientes que cumplieron con todos los criterios de inclusión y ningún criterio de exclusión se asignaron al azar a dos grupos de terapia:
- Grupo 1: fármaco de prueba Dimolegin - DD217 (60 mg por vía oral, 1 vez al día);
- Grupo 2: medicamento de referencia Clexane (40 mg por vía subcutánea, 1 vez por día). La primera dosificación (o administración) del fármaco se realizó el día 1 (D1) (cribado/aleatorización). Además, los pacientes recibieron medicamentos de acuerdo con su distribución en grupos, preferiblemente por la mañana antes del final de la terapia, es decir, cada mañana los pacientes recibieron una inyección de Clexane 40 mg por vía subcutánea una vez al día, o el medicamento de prueba Dimolegin - DD217 60 mg (6 tabletas de 10mg).
Los medicamentos del estudio se tomaron una vez al día hasta que:
- el alta hospitalaria por recuperación o dinámica positiva;
- o hasta 30 días de la estancia del paciente en el hospital;
- o hasta que el Investigador decida interrumpir la terapia por otros motivos. Durante la terapia del estudio, se previeron 3 visitas de seguimiento presenciales: Visita 2 (D3±1), Visita 3 (D5±1), Visita 4/EOT (D7-D30).
En todos los grupos, la profilaxis antitrombótica específica se llevó a cabo únicamente durante el tratamiento hospitalario bajo la supervisión de Investigator. Los fármacos del estudio no se dispensaron al paciente.
La visita de finalización del tratamiento (EOT) V4 se llevó a cabo en relación con el final del tratamiento y la suspensión de los fármacos del estudio. Después del final de la terapia, los pacientes fueron incluidos en la fase de seguimiento. La visita V5 se realizó en forma de encuesta a distancia en 60 ± 2 días después del final de la terapia.
Número de asignaturas:
Planificado: cribado de hasta 450 pacientes, aleatorización: 430 (215 por grupo). El número requerido de pacientes es de 200 por grupo como resultado de todo el estudio.
Realmente incluidos: 401 pacientes fueron evaluados, 400 pacientes fueron aleatorizados (198 al grupo Dimolegin - DD217 y 202 al grupo Clexane), 399 pacientes recibieron los medicamentos del estudio (197 en el grupo Dimolegin - DD217 y 202 en el grupo Clexane).
Fármaco de prueba, dosis y vía de administración, número de lote:
Medicamento de prueba: Clorhidrato de amidina (DD217) Forma de dosificación: comprimidos con cubierta entérica Sustancia activa: Clorhidrato de N-(5-cloropiridina-2-il)-2-[(4-metilaminofenilcarbonil)-amino]-5-metilbenzamida Sustancia activa: Amidina clorhidrato 10 mg. Régimen de dosificación: 60 mg (6 comprimidos de 10 mg) por vía oral, una vez al día (preferiblemente por la mañana)
Duración del tratamiento y seguimiento:
Duración del tratamiento: máximo 30 días. Duración del seguimiento: 60± 2 días después del final de la terapia.
Medicamento de referencia, dosis y vía de administración, número de lote:
Medicamento de referencia: Clexane Forma farmacéutica: Solución inyectable Principio activo: Enoxaparina sódica
Composición (para 4000 UI anti-Xa/0,4 mL, equivalente a 40 mg/0,4 mililitros):
Principio activo: enoxaparina sódica 40 mg Régimen posológico: 40 mg por vía subcutánea, una vez al día (preferiblemente por la mañana)
Métodos de estadística:
Las enfermedades concomitantes y pasadas (historial), así como los eventos adversos, se codificaron utilizando el clasificador MedDRA en la versión vigente al momento del análisis (versión 24.0). No se imputaron datos faltantes.
Análisis de los puntos finales de eficacia:
Para el criterio principal de valoración de la eficacia, se evaluó la hipótesis de no inferioridad de Dimolegin - DD217 en comparación con Clexane.
Esta hipótesis unilateral se evaluó con un nivel global de significancia estadística de α=5 %. Se calcularon intervalos de confianza (IC) bilaterales del 90 % para las pruebas. La hipótesis se evaluó comparando el límite inferior del IC del 90 % bilateral con el límite de no inferioridad de Δ = 10 %.
El análisis se llevó a cabo en el conjunto por protocolo (PPS). El análisis de las variables secundarias de eficacia se realizó de forma descriptiva, se presenta la proporción de pacientes con el evento correspondiente. Además, se calcularon los IC del 90 % para las diferencias en las proporciones en Dimolegin - DD217 Grupo 1 en comparación con Clexane Grupo 2.
Análisis de puntos finales de seguridad:
El análisis del criterio principal de valoración de seguridad (la incidencia de hemorragias mayores acumuladas y hemorragias menores clínicamente significativas durante la terapia del estudio (máximo - 30 días)) se realizó de forma descriptiva presentando la proporción de pacientes con el evento correspondiente. Además, se calcularon los IC del 90 % para las diferencias en las proporciones entre el grupo Dimolegin - DD217 y el grupo Clexane.
El análisis de las variables secundarias de seguridad se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la variable principal de seguridad. Todos los demás criterios de valoración de seguridad se analizan de forma descriptiva.
La población del análisis de seguridad incluyó a todos los pacientes que recibieron al menos una dosis del fármaco del estudio.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 3
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Ivanovo, Federación Rusa, 153025
- Regional budgetary healthcare institution Ivanovskaya clinical hospital named after Kuvaevs
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Krasnodar, Federación Rusa, 350086
- State Budgetary Institution of Healthcare Research Institute - Regional Clinical Hospital No. 1 named after Professor S.V. Ochapov Ministry of Health of the Krasnodar Territory
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Ryazan', Federación Rusa, 390026
- Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education Ryazan State Medical University named after Academician I.P. Pavlova of the Ministry of Health of the Russian Federation
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Saratov, Federación Rusa, 410028
- State Healthcare Institution Saratov City Clinical Hospital No. 2 named after IN AND. Razumovsky
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Sestroretsk, Federación Rusa, 197706
- St. Petersburg State Budgetary Healthcare Institution City Hospital No. 40 of Kurortny District
-
Yaroslavl, Federación Rusa, 150047
- State budgetary institution of health care of the Yaroslavl region Yaroslavl Regional Clinical Hospital of War Veterans - International Center for the Problems of the Elderly Healthy Longevity
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Pacientes que hayan firmado un consentimiento por escrito para participar en el estudio.
- Pacientes hospitalizados con diagnóstico: enfermedad por coronavirus COVID-19 confirmada por pruebas de laboratorio, independientemente de la gravedad de los signos clínicos, a más tardar 72 horas antes de la detección (U07.1 - se identificó el virus), o enfermedad por coronavirus COVID-19, cuando la infección es diagnosticado clínica o epidemiológicamente a más tardar 72 horas antes de la selección, pero las pruebas de laboratorio no son concluyentes o no están disponibles (U07.2: no se identificó el virus), forma moderada. Para ser clasificado como forma moderada, el paciente debe tener al menos uno de los siguientes criterios: Temperatura corporal > 38 °C; frecuencia respiratoria (RR) > 22/min; dificultad para respirar durante el esfuerzo físico; Hallazgos de TC (radiografía) típicos de lesión viral (volumen de lesión mínimo o promedio, Grado 1-2 en TC); SpO2 10 mg/L
- Hombres y mujeres no embarazadas (prueba de embarazo negativa o análisis de sangre de gonadotropina coriónica humana (HCG) (para mujeres en edad fértil)) a la edad de 18 a 85 años
- Pacientes que puedan cumplir con todos los requisitos del protocolo del estudio;
- Pacientes que accedieron a utilizar métodos anticonceptivos adecuados durante todo el estudio y durante al menos 7 días después de finalizar el estudio.
Criterio de exclusión:
- Pacientes tratados con anticoagulantes o fibrinolíticos antes de su inclusión en el estudio (por ejemplo, tratamiento de tromboembolismo venoso, fibrilación auricular, presencia de una válvula cardiaca protésica mecánica, etc.)
- La necesidad de prescribir anticoagulantes al paciente a dosis terapéuticas
- Sangrado activo actualmente o dentro de los 6 meses anteriores a la selección, alto riesgo de sangrado
- Anemia severa
- Trombocitopenia severa
- Trombofilia congénita (deficiencia de antitrombina III, proteína C, proteína S, mutación de Leiden del factor V de la coagulación, aumento del nivel del factor VIII de la coagulación, mutación de la protrombina G20210A, etc.)
- Otros trastornos de la coagulación e indicaciones cuando los anticoagulantes son imposibles de usar según el investigador
- Es necesario vigilar y tratar en la UCI
- Enfermedad con la esperanza de vida de
- Cirugía en el cerebro o médula espinal, columna vertebral, oftálmica o cirugía mayor o lesión en los últimos 90 días
- Trastornos del tracto gastrointestinal que pueden alterar la absorción del fármaco del estudio (enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, síndrome del intestino irritable, etc.)
- Úlcera gástrica o duodenal aguda, gastritis erosiva con mayor riesgo de sangrado
- Enfermedad hepática activa (hepatitis viral B o C, cirrosis hepática) y enfermedad del tracto biliar, con excepción de la esteatohepatitis no alcohólica con niveles normales de transaminasas hepáticas
- Síndrome nefrótico, enfermedades renales significativas con los eventos del síndrome nefrótico
- Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min)
- Cáncer activo (excluido el cáncer de piel no melanoma), definido como cáncer sin remisión o que requiere quimioterapia activa o tratamientos adicionales como inmunoterapia o radioterapia
- Historia del VIH, lues
- Historia de la tuberculosis
- Abuso significativo de drogas o alcohol según el investigador en el historial o actualmente
- El desarrollo de trastornos tróficos en las extremidades inferiores que no responden al tratamiento médico.
- El nivel de plaquetas en la sangre está por debajo de 25•109L
- Índice de masa corporal (IMC) inferior a 18,5 o superior a 40 kg/m2. Peso corporal inferior a 40 kg o superior a 130 kg
- Presión arterial sistólica (PAS) > 180 mmHg y/o presión arterial diastólica (PAD) >110 mmHg y/o PAS < 90 mmHg y/o PAD
- Hipersensibilidad o contraindicaciones a DD217 o enoxaparina sódica
- Mujeres que están embarazadas o amamantando
- Mujeres que planean quedarse embarazadas durante un ensayo clínico (incluidas las mujeres que obtuvieron un resultado positivo en la prueba de embarazo en la selección o antes de tomar el fármaco del estudio);
- Mujeres en edad fértil (incluidas las no esterilizadas quirúrgicamente y en el período posmenopáusico de menos de 2 años) que no quieren o no pueden usar métodos anticonceptivos adecuados durante todo el estudio. Los métodos anticonceptivos adecuados incluyen el uso de un condón o diafragma (método de barrera) con espermicida
- Participación en otro ensayo clínico actualmente o dentro de los 30 días anteriores a la selección, uso de cualquier fármaco del estudio durante 30 días o 5 vidas medias (que es más larga) antes de la selección
- Incapacidad para leer o escribir; Falta de voluntad para comprender y seguir los procedimientos del Protocolo de estudio.
- Incumplimiento del régimen de tratamiento o procedimientos que, en opinión del investigador, pueden afectar los resultados del estudio o la seguridad del paciente e impedir que el paciente siga participando en el estudio.
- Cualquier otra condición médica o mental grave concomitante que haga que el paciente no sea elegible para un ensayo clínico, limite la validez del consentimiento informado o pueda afectar la capacidad del paciente para participar en el estudio.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
|---|---|
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Experimental: Grupo DD217
Medicamento del estudio Dimolegin - DD217, 60 mg por vía oral, 1 vez al día
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60 mg por vía oral, 1 vez al día
Otros nombres:
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Comparador activo: Grupo Clexane
Medicamento de referencia Clexane, 40 mg por vía subcutánea, 1 vez al día
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40 mg por vía subcutánea, 1 vez al día
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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La frecuencia de la TVP
Periodo de tiempo: 30 dias
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La frecuencia de la TVP durante la terapia del estudio (máximo - 30 días)
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30 dias
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La frecuencia de PE
Periodo de tiempo: 30 dias
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La frecuencia de PE durante la terapia del estudio (máximo - 30 días)
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30 dias
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La frecuencia del ictus isquémico.
Periodo de tiempo: 30 dias
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La frecuencia de accidentes cerebrovasculares isquémicos durante la terapia del estudio (máximo - 30 días)
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30 dias
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La frecuencia del IAM
Periodo de tiempo: 30 dias
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La frecuencia de IAM durante la terapia del estudio (máximo - 30 días)
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30 dias
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La frecuencia de complicaciones trombóticas arteriales
Periodo de tiempo: 30 dias
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La frecuencia de complicaciones trombóticas arteriales (trombosis de arterias mesentéricas, arterias renales, bazo, extremidades superiores e inferiores) durante la terapia del estudio (máximo - 30 días)
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30 dias
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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La proporción de pacientes transferidos a la UCI
Periodo de tiempo: 30 dias
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La proporción de pacientes transferidos a la UCI debido a complicaciones de COVID-19 (desarrollo de insuficiencia respiratoria aguda (IRA), síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), sepsis, etc.) durante la terapia del estudio (máximo - 30 días)
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30 dias
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La tasa de mortalidad por todas las causas
Periodo de tiempo: 30 dias
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La tasa de mortalidad por todas las causas durante la terapia del estudio (máximo - 30 días)
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30 dias
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La tasa de mortalidad por todas las causas durante el estudio
Periodo de tiempo: 90 dias
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La tasa de mortalidad por todas las causas durante el estudio (máximo 90±2 días)
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90 dias
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La proporción de pacientes que permanecieron en el hospital más de 30 días.
Periodo de tiempo: 30 dias
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La proporción de pacientes que permanecieron en el hospital más de 30 días (la terapia del estudio se detiene después de 30 días)
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30 dias
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El número de días que el paciente pasó en el hospital antes del alta debido a la recuperación o dinámica positiva, incluido el seguimiento ambulatorio antes de que expiren los 30 días.
Periodo de tiempo: 30 dias
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El número de días que el paciente pasó en el hospital antes del alta debido a la recuperación o dinámica positiva, incluido el seguimiento ambulatorio antes de que expiren los 30 días.
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30 dias
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Índice de recuperación
Periodo de tiempo: 30 dias
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Tasa de recuperación (temperatura corporal < 37,2 °C; saturación de oxígeno (SpO2) en el aire > 96 %; pruebas de laboratorio negativas de material biológico para ARN del SARS-CoV-2)
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30 dias
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Proporción de pacientes que requieren oxigenoterapia de alto flujo o ventilación no invasiva (VNI)
Periodo de tiempo: 30 dias
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Proporción de pacientes que requieren oxigenoterapia de alto flujo o VNI
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30 dias
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Cambios en los parámetros del sistema de hemostasia
Periodo de tiempo: 30 dias
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Cambios en los parámetros del sistema de hemostasia a lo largo del tiempo (APTT, índice internacional normalizado (INR), dímero D, fibrinógeno)
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30 dias
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La eficacia de los fármacos en los pacientes depende del nivel de dímero D en la selección
Periodo de tiempo: 30 dias
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La eficacia de los fármacos en los pacientes depende del nivel de dímero D en la selección
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30 dias
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Otras medidas de resultado
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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La frecuencia de hemorragias mayores y menores clínicamente significativas
Periodo de tiempo: 30 dias
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La frecuencia de hemorragias mayores y menores clínicamente significativas durante la terapia del estudio (máximo - 30 días)
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30 dias
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La frecuencia total de todas las complicaciones hemorrágicas
Periodo de tiempo: 30 dias
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La frecuencia total de todas las complicaciones hemorrágicas durante la terapia del estudio (máximo - 30 días)
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30 dias
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La frecuencia de signos clínicos de trombocitopenia grave.
Periodo de tiempo: 30 dias
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La frecuencia de signos clínicos de trombocitopenia severa durante la terapia del estudio (máximo - 30 días)
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30 dias
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La frecuencia de eventos adversos emergentes del tratamiento
Periodo de tiempo: 30 dias
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La frecuencia de eventos adversos emergentes del tratamiento durante la terapia del estudio (máximo - 30 días)
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30 dias
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La frecuencia de eventos adversos graves emergentes del tratamiento
Periodo de tiempo: 30 dias
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La frecuencia de eventos adversos graves surgidos del tratamiento durante la terapia del estudio (máximo: 30 días)
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30 dias
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Tovbin DG, Tarasov DN, Malakhov DV, Tserkovnikova NA, Aybush AV, Drozd NN. The Development of New Low-Molecular-Weight Factor Xa Inhibitors that are Potential Anticoagulants. Curr Drug Discov Technol. 2022;19(1):e010921191770. doi: 10.2174/1568009621666210224104940.
- Tarasov DN, Tovbin DG, Malakhov DV, Aybush AV, Tserkovnikova NA, Savelyeva MI, Sychev DA, Drozd NN, Savchenko AY. The Development of New Factor Xa Inhibitors Based on Amide Synthesis. Curr Drug Discov Technol. 2018;15(4):335-350. doi: 10.2174/1570163815666180215114732.
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Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
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Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
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- Enfermedades cardiovasculares
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- Neumonía
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- Tromboembolismo venoso
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- Agentes moduladores de fibrina
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- Enoxaparina sódica
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- АМ217-03
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