Klinická studie Dimoleginu (DD217) v prevenci trombotických komplikací u pacientů s COVID-19

Účel studie:

Studovat bezpečnost a účinnost Dimoleginu - DD217 jako léku pro prevenci trombotických komplikací ve srovnání s Clexane (enoxaparin sodný) - standardní terapií v současnosti předepisovanou pacientům hospitalizovaným s COVID-19.

Studijní cíle:

• Studovat klinickou účinnost Dimoleginu - DD217 jako léku pro prevenci trombotických komplikací u pacientů hospitalizovaných s COVID-19.
• Zhodnotit podíl pacientů s rozvojem trombotických komplikací: hluboká žilní trombóza (DVT), plicní embolie (PE), ischemická cévní mozková příhoda, akutní infarkt mykardie (AMI), arteriální trombotické komplikace jiné lokalizace (trombóza mezenterických tepen, renální tepny , slezina, horní a dolní končetiny) během studijní terapie (maximálně - 30 dní).
• Vyhodnotit podíl pacientů převedených na JIP kvůli komplikacím COVID-19 a míru mortality ze všech příčin během studijní terapie (maximálně - 30 dní) a během studie (maximálně 90 ± 2 dny); Studovat bezpečnost použití, míru velkého a klinicky významného drobného krvácení a možné vedlejší účinky přípravku Dimolegin - DD217 během studijní terapie (maximálně - 30 dní).

Metodologie:

Multicentrická randomizovaná prospektivní otevřená klinická studie.

Pacienti, kteří splnili všechna kritéria pro zařazení a žádná kritéria pro vyloučení, byli randomizováni do dvou terapeutických skupin:

• Skupina 1 - testovaný lék Dimolegin - DD217 (60 mg perorálně, 1krát denně);
• Skupina 2 - referenční lék Clexane (40 mg subkutánně, 1krát denně). První dávkování (nebo podání) léku bylo provedeno v den 1 (D1) (screening/randomizace). Dále pacienti dostávali léky dle jejich rozdělení do skupin, nejlépe ráno před ukončením terapie, tedy každé ráno dostávali pacienti buď injekci Clexane 40 mg subkutánně 1x denně, nebo testovaný lék Dimolegin - DD217 60 mg (6 tablet 10 mg).

Studované léky byly užívány jednou denně, dokud:

• propuštění z nemocnice v důsledku zotavení nebo pozitivní dynamiky;
• nebo do 30 dnů pobytu pacienta v nemocnici;
• nebo dokud se zkoušející nerozhodne přerušit léčbu z jiných důvodů. Během studijní terapie byly předpokládány 3 následné návštěvy tváří v tvář: Návštěva 2 (D3±1), Návštěva 3 (D5±1), Návštěva 4/EOT (D7-D30).

Ve všech skupinách byla specifická antitrombotická profylaxe prováděna pouze během ústavní léčby pod dohledem zkoušejícího. Studované léky nebyly pacientovi vydány.

Návštěva na konci terapie (EOT) V4 byla provedena v souvislosti s ukončením terapie a vysazením studovaných léků. Po ukončení terapie byli pacienti zařazeni do fáze sledování. Návštěva V5 byla provedena formou dálkového průzkumu za 60±2 dny po ukončení terapie.

Počet předmětů:

Plánováno: screening až 450 pacientů, randomizace: 430 (215 na skupinu). Požadovaný počet pacientů je 200 na skupinu jako výsledek celé studie.

Skutečně zahrnuto: 401 pacientů bylo vyšetřeno, 400 pacientů bylo randomizováno (198 do skupiny Dimolegin - DD217 a 202 do skupiny Clexane), 399 pacientů dostalo studované léky (197 ve skupině Dimolegin - DD217 a 202 ve skupině Clexane).

Testovaný lék, dávka a způsob podání, číslo šarže:

Testované léčivo: Amidin hydrochlorid (DD217) Léková forma: enterosolventní tablety Léčivá látka: N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[(4-methylaminofenylkarbonyl)-amino]-5-methylbenzamid hydrochlorid Léčivá látka: Amidin hydrochlorid 10 mg. Dávkovací režim: 60 mg (6 x 10 mg tablety) perorálně, jednou denně (nejlépe ráno)

Délka léčby a sledování:

Délka léčby: maximálně 30 dní. Délka sledování: 60±2 dny po ukončení terapie.

Referenční lék, dávka a způsob podání, číslo šarže:

Referenční lék: Clexane Léková forma: Injekční roztok Účinná látka: Enoxaparin sodný

Složení (pro 4000 anti-Xa IU/0,4 ml, což odpovídá 40 mg/0,4 ml):

Léčivá látka: enoxaparin sodný 40 mg Dávkovací režim: 40 mg subkutánně, jednou denně (nejlépe ráno)

Statistické metody:

Průběžná a prodělaná onemocnění (anamnéza), jakož i nežádoucí účinky byly kódovány pomocí klasifikátoru MedDRA v aktuální verzi v době analýzy (verze 24.0). Nebyla imputována žádná chybějící data.

Analýza koncových bodů účinnosti:

Pro primární cílový ukazatel účinnosti byla hodnocena hypotéza non-inferiority Dimoleginu - DD217 ve srovnání s Clexane.

Tato jednostranná hypotéza byla vyhodnocena s celkovou hladinou statistické významnosti α=5 %. Pro testy byly vypočteny oboustranné 90% intervaly spolehlivosti (CI). Hypotéza byla vyhodnocena porovnáním spodní hranice oboustranného 90 % CI s hranicí non-inferiority Δ = 10 %.

Analýza byla provedena v sadě podle protokolu (PPS). Analýza sekundárních koncových bodů účinnosti byla provedena deskriptivně, je uveden podíl pacientů s odpovídající příhodou. Kromě toho bylo 90 % CI vypočteno pro rozdíly v podílech ve skupině 1 Dimolegin - DD217 ve srovnání se skupinou Clexane 2.

Analýza koncových bodů bezpečnosti:

Analýza primárního cíle bezpečnosti (výskyt kumulativního velkého a klinicky významného menšího krvácení během studijní terapie (maximálně - 30 dní)) byla provedena deskriptivně uvedením podílu pacientů s odpovídající příhodou. Navíc bylo 90 % CI vypočteno pro rozdíly v poměrech mezi skupinou Dimolegin - DD217 a skupinou Clexane.

Analýza sekundárních bezpečnostních koncových bodů byla provedena stejným způsobem, jak je popsáno pro primární bezpečnostní koncový bod. Všechny ostatní bezpečnostní koncové body jsou analyzovány popisně.

Populace analýzy bezpečnosti zahrnovala všechny pacienty, kteří dostali alespoň jednu dávku studovaného léku.