Ensaio Clínico de Dimolegina (DD217) na Prevenção de Complicações Trombóticas em Pacientes com COVID-19
Ensaio Clínico Prospectivo Aberto Multicêntrico Randomizado da Segurança e Eficácia do Cloridrato de Amidina (DD217) na Prevenção de Complicações Trombóticas em Pacientes Hospitalizados Diagnosticados com COVID-19
O objetivo do estudo foi estudar a segurança e eficácia do Dimolegin - DD217 como medicamento para prevenção de complicações trombóticas em comparação com Clexane (enoxaparina sódica) - a terapia padrão atualmente prescrita para pacientes hospitalizados com COVID-19.
Os pacientes que atenderam a todos os critérios de inclusão e nenhum critério de exclusão foram randomizados em dois grupos de terapia:
- Grupo 1 - droga teste Dimolegin - DD217 (60 mg via oral, 1 vez ao dia);
- Grupo 2 - medicamento de referência Clexane (40 mg por via subcutânea, 1 vez ao dia).
Os medicamentos do estudo foram tomados uma vez ao dia até:
- a alta hospitalar por recuperação ou dinâmica positiva;
- ou até 30 dias de internação do paciente;
- ou até que o investigador decida interromper a terapia por outros motivos. Planejado: triagem de até 450 pacientes, randomização: 430 (215 por grupo). O número necessário de pacientes é de 200 por grupo como resultado de todo o estudo.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Objetivo do estudo:
Estudar a segurança e eficácia do Dimolegin - DD217 como medicamento para prevenção de complicações trombóticas em comparação com Clexane (enoxaparina sódica) - a terapia padrão atualmente prescrita para pacientes hospitalizados com COVID-19.
Objetivos do estudo:
- Estudar a eficácia clínica do Dimolegin - DD217 como medicamento para prevenção de complicações trombóticas em pacientes hospitalizados com COVID-19.
- Avaliar a proporção de pacientes com o desenvolvimento de complicações trombóticas: trombose venosa profunda (TVP), embolia pulmonar (EP), acidente vascular cerebral isquêmico, infarto agudo do miocárdio (IAM), complicações trombóticas arteriais de outras localizações (trombose de artérias mesentéricas, artérias renais , baço, membros superiores e inferiores) durante a terapia do estudo (máximo - 30 dias).
- Avaliar a proporção de pacientes transferidos para a UTI devido a complicações do COVID-19 e a taxa de mortalidade por todas as causas durante a terapia do estudo (máximo - 30 dias) e durante o estudo (máximo 90± 2 dias); Estudar a segurança de uso, a taxa de sangramento maior e menor clinicamente significativo e possíveis efeitos colaterais de Dimolegin - DD217 durante a terapia do estudo (máximo - 30 dias).
Metodologia:
Estudo clínico prospectivo randomizado multicêntrico aberto.
Os pacientes que atenderam a todos os critérios de inclusão e nenhum critério de exclusão foram randomizados em dois grupos de terapia:
- Grupo 1 - droga teste Dimolegin - DD217 (60 mg via oral, 1 vez ao dia);
- Grupo 2 - medicamento de referência Clexane (40 mg por via subcutânea, 1 vez ao dia). A primeira dosagem (ou administração) da droga foi realizada no dia 1 (D1) (triagem/randomização). Além disso, os pacientes receberam medicamentos de acordo com sua distribuição em grupos, de preferência pela manhã antes do final da terapia, ou seja, todas as manhãs os pacientes receberam uma injeção de Clexane 40 mg por via subcutânea uma vez ao dia ou o medicamento de teste Dimolegin - DD217 60 mg (6 comprimidos de 10mg).
Os medicamentos do estudo foram tomados uma vez ao dia até:
- a alta hospitalar por recuperação ou dinâmica positiva;
- ou até 30 dias de internação do paciente;
- ou até que o investigador decida interromper a terapia por outros motivos. Durante a terapia do estudo, foram previstas 3 visitas de acompanhamento face a face: Visita 2 (D3±1), Visita 3 (D5±1), Visita 4/EOT (D7-D30).
Em todos os grupos, a profilaxia antitrombótica específica foi realizada apenas durante o tratamento hospitalar sob a supervisão do investigador. Os medicamentos do estudo não foram dispensados ao paciente.
A visita de fim da terapia (EOT) V4 foi realizada em conexão com o fim da terapia e descontinuação dos medicamentos do estudo. Após o término da terapia, os pacientes foram incluídos na fase de acompanhamento. A visita V5 foi realizada na forma de pesquisa remota em 60±2 dias após o término da terapia.
Número de assuntos:
Planejado: triagem de até 450 pacientes, randomização: 430 (215 por grupo). O número necessário de pacientes é de 200 por grupo como resultado de todo o estudo.
Realmente incluídos: 401 pacientes foram triados, 400 pacientes foram randomizados (198 para o grupo Dimolegin - DD217 e 202 para o grupo Clexane), 399 pacientes receberam as drogas do estudo (197 no grupo Dimolegin - DD217 e 202 no grupo Clexane).
Medicamento de teste, dose e via de administração, número do lote:
Droga em teste: cloridrato de amidina (DD217) Forma farmacêutica: comprimidos com revestimento entérico Substância ativa: N-(5-cloropiridina-2-il)-2-[(4-metilaminofenilcarbonil)-amino]-5-metilbenzamida cloridrato Substância ativa: Amidina cloridrato 10 mg. Esquema posológico: 60 mg (6 x 10 mg comprimidos) por via oral, uma vez por dia (de preferência de manhã)
Duração do tratamento e acompanhamento:
Duração do tratamento: máximo 30 dias. Duração do acompanhamento: 60± 2 dias após o término da terapia.
Medicamento de referência, dose e via de administração, número do lote:
Medicamento de referência: Clexane Forma farmacêutica: Solução injetável Substância ativa: Enoxaparina sódica
Composição (para 4000 UI anti-Xa/0,4 mL, equivalente a 40 mg/0,4 mL):
Substância ativa: enoxaparina sódica 40 mg Regime posológico: 40 mg por via subcutânea, uma vez ao dia (de preferência pela manhã)
Métodos estatísticos:
Doenças concomitantes e passadas (histórico), bem como eventos adversos foram codificados usando o classificador MedDRA na versão atual no momento da análise (versão 24.0). Nenhum dado faltante foi imputado.
Análise dos endpoints de eficácia:
Para o desfecho primário de eficácia, foi avaliada a hipótese de não inferioridade de Dimolegin - DD217 em comparação com Clexane.
Esta hipótese unilateral foi avaliada com um nível geral de significância estatística de α=5%. Intervalos de confiança (IC) bilaterais de 90% foram calculados para os testes. A hipótese foi avaliada comparando-se o limite inferior do IC bilateral de 90% com o limite de não inferioridade de Δ = 10%.
A análise foi realizada no conjunto por protocolo (PPS). A análise dos endpoints secundários de eficácia foi realizada de forma descritiva, sendo apresentada a proporção de pacientes com o evento correspondente. Além disso, ICs de 90% foram calculados para diferenças nas proporções em Dimolegin - DD217 Grupo 1 em comparação com Clexane Grupo 2.
Análise de endpoints de segurança:
A análise do desfecho primário de segurança (a incidência de sangramentos maiores cumulativos e pequenos sangramentos clinicamente significativos durante a terapia do estudo (máximo - 30 dias)) foi realizada descritivamente apresentando a proporção de pacientes com o evento correspondente. Além disso, ICs de 90% foram calculados para diferenças nas proporções entre o grupo Dimolegin - DD217 e o grupo Clexane.
A análise dos endpoints secundários de segurança foi realizada da mesma forma descrita para o endpoint primário de segurança. Todos os outros parâmetros de segurança são analisados descritivamente.
A população de análise de segurança incluiu todos os pacientes que receberam pelo menos uma dose do medicamento do estudo.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 3
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Ivanovo, Federação Russa, 153025
- Regional budgetary healthcare institution Ivanovskaya clinical hospital named after Kuvaevs
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Krasnodar, Federação Russa, 350086
- State Budgetary Institution of Healthcare Research Institute - Regional Clinical Hospital No. 1 named after Professor S.V. Ochapov Ministry of Health of the Krasnodar Territory
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Ryazan', Federação Russa, 390026
- Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education Ryazan State Medical University named after Academician I.P. Pavlova of the Ministry of Health of the Russian Federation
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Saratov, Federação Russa, 410028
- State Healthcare Institution Saratov City Clinical Hospital No. 2 named after IN AND. Razumovsky
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Sestroretsk, Federação Russa, 197706
- St. Petersburg State Budgetary Healthcare Institution City Hospital No. 40 of Kurortny District
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Yaroslavl, Federação Russa, 150047
- State budgetary institution of health care of the Yaroslavl region Yaroslavl Regional Clinical Hospital of War Veterans - International Center for the Problems of the Elderly Healthy Longevity
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Pacientes que assinaram um consentimento por escrito para participar do estudo
- Pacientes hospitalizados com diagnóstico: doença por coronavírus COVID-19 confirmada por teste laboratorial, independentemente da gravidade dos sinais clínicos, até 72 horas antes da triagem (U07.1 - o vírus foi identificado), ou doença por coronavírus COVID-19, quando a infecção é diagnosticado clínica ou epidemiologicamente até 72 horas antes da triagem, mas os exames laboratoriais são inconclusivos ou indisponíveis (U07.2 - vírus não foi identificado), forma moderada. Para ser classificado como forma moderada, o paciente deve apresentar pelo menos um dos seguintes critérios: Temperatura corporal > 38 °C; frequência respiratória (FR) > 22/min; falta de ar durante o esforço físico; Achados de TC (radiografia) típicos de lesão viral (volume de lesão mínimo ou médio, Grau 1-2 na TC); SpO2 10 mg/L
- Homens e mulheres não grávidas (teste de gravidez negativo ou exame de sangue de gonadotrofina coriônica humana (HCG) (para mulheres com potencial para engravidar)) na idade de 18 a 85 anos
- Pacientes que cumpram todos os requisitos do protocolo do estudo;
- Pacientes que concordaram em usar métodos contraceptivos adequados durante todo o estudo e por pelo menos 7 dias após o término do estudo
Critério de exclusão:
- Pacientes tratados com anticoagulantes ou fibrinolíticos antes da inclusão no estudo (por exemplo, tratamento de tromboembolismo venoso, fibrilação atrial, presença de válvula cardíaca protética mecânica, etc.)
- A necessidade de prescrever anticoagulantes ao paciente em doses terapêuticas
- Sangramento ativo atualmente ou dentro de 6 meses antes da triagem, alto risco de sangramento
- anemia severa
- Trombocitopenia grave
- Trombofilia congênita (deficiência de antitrombina III, proteína C, proteína S, mutação de Leiden do fator de coagulação V, aumento do nível do fator de coagulação VIII, mutação da protrombina G20210A, etc.)
- Outros distúrbios da coagulação e indicações quando anticoagulantes são impossíveis de usar de acordo com o investigador
- É preciso monitorar e tratar na UTI
- Doença com expectativa de vida de
- Cirurgia no cérebro ou medula espinhal, coluna, cirurgia oftalmológica ou de grande porte ou lesão nos últimos 90 dias
- Distúrbios do trato gastrointestinal que podem interromper a absorção do medicamento do estudo (doença de Crohn, colite ulcerativa, síndrome do intestino irritável, etc.)
- Úlcera gástrica ou duodenal aguda, gastrite erosiva com risco aumentado de sangramento
- Doença hepática ativa (hepatite viral B ou C, cirrose hepática) e doença das vias biliares, com exceção da esteato-hepatite não alcoólica com níveis normais de transaminases hepáticas
- Síndrome nefrótica, doenças renais significativas com eventos de síndrome nefrótica
- Insuficiência renal grave (depuração de creatinina < 30 mL/min)
- Câncer ativo (excluindo câncer de pele não melanoma), definido como câncer sem remissão ou que requer quimioterapia ativa ou tratamentos adicionais, como imunoterapia ou radioterapia
- História de HIV, lues
- História da tuberculose
- Abuso significativo de drogas ou álcool de acordo com o Investigador na história ou atualmente
- O desenvolvimento de distúrbios tróficos nas extremidades inferiores que não respondem ao tratamento médico
- O nível de plaquetas no sangue está abaixo de 25•109L
- Índice de massa corporal (IMC) inferior a 18,5 ou superior a 40 kg/m2. Peso corporal inferior a 40 kg ou superior a 130 kg
- Pressão arterial sistólica (PAS) > 180 mmHg e/ou pressão arterial diastólica (PAD) >110 mmHg e/ou PAS < 90 mmHg e/ou PAD
- Hipersensibilidade ou contraindicações ao DD217 ou enoxaparina sódica
- Mulheres que estão grávidas ou amamentando
- Mulheres que planejam engravidar durante um ensaio clínico (incluindo mulheres que receberam um resultado positivo no teste de gravidez na triagem ou antes de tomar o medicamento do estudo);
- Mulheres com potencial para engravidar (incluindo não esterilizadas cirurgicamente e no período pós-menopausa com menos de 2 anos) que não desejam ou não podem usar métodos contraceptivos adequados durante o estudo. Métodos adequados de contracepção incluem o uso de preservativo ou diafragma (método de barreira) com espermicida
- Participação em outro ensaio clínico atualmente ou dentro de 30 dias antes da triagem, uso de qualquer medicamento do estudo por 30 dias ou 5 meias-vidas (que é mais longa) antes da triagem
- Incapacidade de ler ou escrever; falta de vontade de entender e seguir os procedimentos do Protocolo do Estudo
- Falha no cumprimento do regime de tratamento ou procedimentos, o que, na opinião do Investigador, pode afetar os resultados do estudo ou a segurança do paciente e impedir que o paciente continue participando do estudo
- Quaisquer outras condições médicas ou mentais graves concomitantes que tornem o paciente inelegível para um ensaio clínico, limitem a validade do consentimento informado ou possam afetar a capacidade do paciente de participar do estudo
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
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Experimental: Grupo DD217
Droga do estudo Dimolegin - DD217, 60 mg por via oral, 1 vez por dia
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60 mg por via oral, 1 vez por dia
Outros nomes:
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Comparador Ativo: Grupo Clexane
Medicamento de referência Clexane, 40 mg por via subcutânea, 1 vez por dia
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40 mg por via subcutânea, 1 vez por dia
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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A frequência de TVP
Prazo: 30 dias
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A frequência de TVP durante a terapia do estudo (máximo - 30 dias)
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30 dias
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A frequência de PE
Prazo: 30 dias
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A frequência de EP durante a terapia do estudo (máximo - 30 dias)
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30 dias
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Frequência de AVC isquêmico
Prazo: 30 dias
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A frequência de acidente vascular cerebral isquêmico durante a terapia do estudo (máximo - 30 dias)
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30 dias
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A frequência do IAM
Prazo: 30 dias
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A frequência de IAM durante a terapia do estudo (máximo - 30 dias)
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30 dias
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A frequência de complicações trombóticas arteriais
Prazo: 30 dias
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A frequência de complicação trombótica arterial (trombose de artérias mesentéricas, artérias renais, baço, extremidades superiores e inferiores) durante a terapia do estudo (máximo - 30 dias)
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30 dias
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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A proporção de pacientes transferidos para a UTI
Prazo: 30 dias
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A proporção de pacientes transferidos para a UTI devido a complicações do COVID-19 (desenvolvimento de insuficiência respiratória aguda (IRA), síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA), sepse, etc.) durante a terapia do estudo (máximo - 30 dias)
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30 dias
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A taxa de mortalidade por todas as causas
Prazo: 30 dias
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A taxa de mortalidade por todas as causas durante a terapia do estudo (máximo - 30 dias)
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30 dias
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A taxa de mortalidade por todas as causas durante o estudo
Prazo: 90 dias
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A taxa de mortalidade por todas as causas durante o estudo (máximo de 90 ± 2 dias)
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90 dias
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A proporção de pacientes que permaneceram no hospital por mais de 30 dias
Prazo: 30 dias
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A proporção de pacientes que permaneceram no hospital por mais de 30 dias (a terapia do estudo termina após 30 dias)
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30 dias
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O número de dias que o paciente passou no hospital antes da alta devido à recuperação ou dinâmica positiva, incluindo acompanhamento ambulatorial antes de expirar 30 dias
Prazo: 30 dias
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O número de dias que o paciente passou no hospital antes da alta devido à recuperação ou dinâmica positiva, incluindo acompanhamento ambulatorial antes de expirar 30 dias
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30 dias
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Taxa de recuperação
Prazo: 30 dias
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Taxa de recuperação (temperatura corporal < 37,2 °C; saturação de oxigênio (SpO2) no ar > 96%; testes laboratoriais negativos de material biológico para RNA de SARS-CoV-2)
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30 dias
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Proporção de pacientes que necessitam de oxigenoterapia de alto fluxo ou ventilação não invasiva (VNI)
Prazo: 30 dias
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Proporção de pacientes que necessitam de oxigenoterapia de alto fluxo ou VNI
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30 dias
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Alterações nos parâmetros do sistema de hemostasia
Prazo: 30 dias
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Alterações nos parâmetros do sistema de hemostasia ao longo do tempo (APTT, razão normalizada internacional (INR), D-dímero, fibrinogênio)
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30 dias
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A eficácia dos medicamentos em pacientes depende do nível de D-dímero na triagem
Prazo: 30 dias
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A eficácia dos medicamentos em pacientes depende do nível de D-dímero na triagem
|
30 dias
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Outras medidas de resultado
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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A frequência de sangramentos maiores e menores clinicamente significativos
Prazo: 30 dias
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A frequência de sangramentos maiores e menores clinicamente significativos durante a terapia do estudo (máximo - 30 dias)
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30 dias
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A frequência total de todas as complicações hemorrágicas
Prazo: 30 dias
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A frequência total de todas as complicações hemorrágicas durante a terapia do estudo (máximo - 30 dias)
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30 dias
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A frequência de sinais clínicos de trombocitopenia grave
Prazo: 30 dias
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A frequência de sinais clínicos de trombocitopenia grave durante a terapia do estudo (máximo - 30 dias)
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30 dias
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A frequência de eventos adversos emergentes do tratamento
Prazo: 30 dias
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A frequência de eventos adversos emergentes do tratamento durante a terapia do estudo (máximo - 30 dias)
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30 dias
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A frequência de eventos adversos graves emergentes do tratamento
Prazo: 30 dias
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A frequência de eventos adversos graves emergentes do tratamento durante a terapia do estudo (máximo - 30 dias)
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30 dias
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Tovbin DG, Tarasov DN, Malakhov DV, Tserkovnikova NA, Aybush AV, Drozd NN. The Development of New Low-Molecular-Weight Factor Xa Inhibitors that are Potential Anticoagulants. Curr Drug Discov Technol. 2022;19(1):e010921191770. doi: 10.2174/1568009621666210224104940.
- Tarasov DN, Tovbin DG, Malakhov DV, Aybush AV, Tserkovnikova NA, Savelyeva MI, Sychev DA, Drozd NN, Savchenko AY. The Development of New Factor Xa Inhibitors Based on Amide Synthesis. Curr Drug Discov Technol. 2018;15(4):335-350. doi: 10.2174/1570163815666180215114732.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
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Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças cardiovasculares
- Doenças Vasculares
- Infecções por coronavírus
- Infecções por Coronaviridae
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- Doenças pulmonares
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- COVID-19
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- Agentes Moduladores de Fibrina
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- Enoxaparina sódica
Outros números de identificação do estudo
- АМ217-03
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
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Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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