Badanie kliniczne dimoleginy (DD217) w zapobieganiu powikłaniom zakrzepowym u pacjentów z COVID-19

Cel studiów:

Zbadanie bezpieczeństwa i skuteczności Dimolegin - DD217 jako leku do zapobiegania powikłaniom zakrzepowym w porównaniu z Clexane (enoksaparyną sodową) - standardową terapią obecnie przepisywaną pacjentom hospitalizowanym z powodu COVID-19.

Cele studiów:

• Badanie skuteczności klinicznej Dimolegin - DD217 jako leku w profilaktyce powikłań zakrzepowych u pacjentów hospitalizowanych z powodu COVID-19.
• Ocena odsetka pacjentów z rozwojem powikłań zakrzepowych: zakrzepica żył głębokich (DVT), zatorowość płucna (PE), udar niedokrwienny mózgu, ostry zawał mięśnia sercowego (AMI), tętnicze powikłania zakrzepowe o innych lokalizacjach (zakrzepica tętnic krezkowych, tętnic nerkowych) śledziona, kończyny górne i dolne) podczas badanej terapii (maksymalnie – 30 dni).
• Ocena odsetka pacjentów przeniesionych na OIT z powodu powikłań COVID-19 oraz śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny w trakcie badanej terapii (maksymalnie – 30 dni) oraz w trakcie badania (maksymalnie 90±2 dni); W celu zbadania bezpieczeństwa stosowania, częstości poważnych i istotnych klinicznie drobnych krwawień oraz możliwych skutków ubocznych Dimolegin - DD217 podczas badanej terapii (maksymalnie - 30 dni).

Metodologia:

Wieloośrodkowe, randomizowane, prospektywne, otwarte badanie kliniczne.

Pacjenci, którzy spełnili wszystkie kryteria włączenia i żadnych kryteriów wykluczenia, zostali losowo przydzieleni do dwóch grup terapeutycznych:

• Grupa 1 - testowany lek Dimolegin - DD217 (60 mg doustnie, 1 raz dziennie);
• Grupa 2 - lek referencyjny Clexane (40 mg podskórnie, 1 raz dziennie). Pierwsze dawkowanie (lub podanie) leku przeprowadzono w dniu 1 (D1) (badanie przesiewowe/randomizacja). Ponadto pacjenci otrzymywali leki zgodnie z ich podziałem na grupy, najlepiej rano przed zakończeniem terapii, tj. każdego ranka pacjenci otrzymywali albo zastrzyk Clexane 40 mg podskórnie raz dziennie, albo testowany lek Dimolegin - DD217 60 mg (6 tabletek 10 mg).

Badane leki przyjmowano raz dziennie do:

• wypis ze szpitala z powodu wyzdrowienia lub pozytywnej dynamiki;
• lub do 30 dni pobytu pacjenta w szpitalu;
• lub do czasu podjęcia przez Badacza decyzji o przerwaniu terapii z innych przyczyn. Podczas badanej terapii przewidziano 3 wizyty kontrolne twarzą w twarz: Wizyta 2 (D3±1), Wizyta 3 (D5±1), Wizyta 4/EOT (D7-D30).

We wszystkich grupach swoista profilaktyka przeciwzakrzepowa była prowadzona wyłącznie w trakcie leczenia szpitalnego pod nadzorem Badacza. Badane leki nie zostały wydane pacjentowi.

Wizyta końcowa terapii (EOT) V4 została przeprowadzona w związku z zakończeniem terapii i odstawieniem badanych leków. Po zakończeniu terapii pacjentów włączano do fazy obserwacji. Wizyta V5 została przeprowadzona w formie ankiety zdalnej w 60±2 dni po zakończeniu terapii.

Liczba przedmiotów:

Planowane: badanie przesiewowe do 450 pacjentów, randomizacja: 430 (215 na grupę). Wymagana liczba pacjentów wynosi 200 na grupę jako wynik całego badania.

W rzeczywistości uwzględniono: 401 pacjentów zostało przebadanych, 400 pacjentów zostało losowo przydzielonych (198 do grupy Dimolegin - DD217 i 202 do grupy Clexane), 399 pacjentów otrzymało badane leki (197 w grupie Dimolegin - DD217 i 202 w grupie Clexane).

Badany lek, dawka i droga podania, numer serii:

Badany lek: Chlorowodorek amidyny (DD217) Postać dawkowania: tabletki powlekane Substancja czynna: Chlorowodorek N-(5-chloropirydyn-2-ylo)-2-[(4- metyloaminofenylokarbonylo)-amino]-5-metylobenzamidu Substancja czynna: Amidyna chlorowodorek 10 mg. Schemat dawkowania: 60 mg (6 tabletek po 10 mg) doustnie, raz dziennie (najlepiej rano)

Czas trwania leczenia i obserwacji:

Czas trwania leczenia: maksymalnie 30 dni. Czas trwania obserwacji: 60± 2 dni po zakończeniu terapii.

Lek referencyjny, dawka i droga podania, numer serii:

Lek referencyjny: Clexane Postać dawkowania: Roztwór do wstrzykiwań Substancja czynna: Enoksaparyna sodowa

Skład (dla 4000 anty-Xa j.m./0,4 ml, co odpowiada 40 mg/0,4 ml):

Substancja czynna: enoksaparyna sodowa 40 mg Schemat dawkowania: 40 mg podskórnie raz dziennie (najlepiej rano)

Metody statystyczne:

Choroby współistniejące i przebyte (historia), a także zdarzenia niepożądane zostały zakodowane za pomocą klasyfikatora MedDRA w wersji aktualnej w momencie analizy (wersja 24.0). Nie przypisywano żadnych brakujących danych.

Analiza punktów końcowych skuteczności:

W odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego skuteczności oceniono hipotezę równoważności Dimolegin - DD217 w porównaniu z Clexane.

Ta jednostronna hipoteza została oceniona z ogólnym poziomem istotności statystycznej α=5%. Dla testów obliczono dwustronne 90% przedziały ufności (CI). Hipoteza została oceniona przez porównanie dolnej granicy dwustronnego 90% przedziału ufności z granicą równoważności Δ = 10%.

Analizę przeprowadzono w zestawie per protocol (PPS). Analizę drugorzędowych punktów końcowych skuteczności przeprowadzono opisowo, przedstawiono odsetek pacjentów z odpowiednim zdarzeniem. Ponadto obliczono 90% CI dla różnic w proporcjach Dimolegin - DD217 Grupa 1 w porównaniu do Clexane Grupa 2.

Analiza punktów końcowych bezpieczeństwa:

Analizę pierwszorzędowego punktu końcowego bezpieczeństwa (częstość występowania skumulowanych dużych i klinicznie istotnych drobnych krwawień podczas badanej terapii (maksymalnie 30 dni)) przeprowadzono w sposób opisowy, przedstawiając odsetek pacjentów z odpowiednim zdarzeniem. Ponadto obliczono 90% CI dla różnic w proporcjach między grupą Dimolegin - DD217 a grupą Clexane.

Analizę drugorzędowych punktów końcowych bezpieczeństwa przeprowadzono w taki sam sposób, jak opisano dla pierwszorzędowego punktu końcowego bezpieczeństwa. Wszystkie inne punkty końcowe dotyczące bezpieczeństwa są analizowane opisowo.

Populacja objęta analizą bezpieczeństwa obejmowała wszystkich pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę badanego leku.