Estudio farmacocinético/farmacodinámico de BXQ-350 en pacientes con cáncer (RETRO)

Criterios de inclusión:

Los participantes que cumplan con los siguientes criterios serán considerados elegibles para participar en el estudio clínico:

1. Edad ≥ 18 años al momento de firmar el consentimiento informado.
2. Tener un diagnóstico de cáncer.
3. Tener síntomas de CIPN que persistan ≥6 meses y que el médico tratante del participante determine que son causados ​​por una exposición previa a oxaliplatino o quimioterapia basada en taxanos.
4. Tener un puntaje EORTC QLQ-CIPN20 de 3 (bastante) o 4 (mucho) en al menos 1 de las 6 preguntas relacionadas con entumecimiento, hormigueo o dolor en los dedos de manos/manos o dedos de los pies/pies.
5. Tener una esperanza de vida > 12 meses.
6. Tener un estado de rendimiento ECOG de 0 o 1.

7. Tener una función hepática aceptable definida como:

   • Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 x límite superior normal (ULN) para el sitio de estudio. En participantes con síndrome de Gilbert conocido, bilirrubina total ≤ 3 x ULN, con bilirrubina directa ≤ 1,5 x ULN).
   • Aspartato transaminasa (AST), transaminasa glutámico oxaloacética sérica (SGOT), alanina transaminasa (ALT), transaminasa glutámico pirúvica sérica (SGPT) ≤ 3 x ULN (si hay metástasis hepáticas, entonces se permite ≤ 5 x ULN).
   • Albúmina sérica ≥ 3 g/ dL.

8. Tener una función renal aceptable definida como:

   • Aclaramiento de creatinina ≥ 50 ml/minuto calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft 1976):

   CCr = {((140 - edad) x peso kg) / (72 x SCr)} x 0,85 (si es mujer).

   • Proteína en orina con tira reactiva ≤ 1 + (30 - 70 mg/dl) O relación proteína/creatinina en orina de ≤ 1, O proteína en orina de 24 horas < 1 g/24 horas.

9. Tener una función aceptable de la médula ósea definida como:

   • Recuento de glóbulos blancos > 3000 células/mm3 O recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500 células/mm3.
   • Recuento de plaquetas ≥ 100 000 células/mm3 (sin respaldo, sin transfusión dentro de los 7 días posteriores a la inscripción).
   • Hemoglobina > 9,0 g/dL (sin respaldo, sin transfusión dentro de los 7 días posteriores a la inscripción).

10. Tener parámetros de coagulación aceptables (anticoagulación permitida) definidos como:

    • Razón internacional normalizada ≤ 2 x ULN a menos que esté en anticoagulación o tiempo de protrombina dentro de los límites normales.
    • Tiempo de tromboplastina parcial activada dentro de los límites normales.
11. Tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero en la selección (solo mujeres en edad fértil [FCBP]). No aplicable a participantes estériles quirúrgicamente (es decir, salpingectomía bilateral, ovariectomía bilateral o histerectomía completa) o posmenopáusicas. Las mujeres se considerarán posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses sin una causa médica alternativa.

12. El uso de anticonceptivos por parte de hombres y mujeres debe ser consistente con las regulaciones locales con respecto a los métodos anticonceptivos para quienes participan en estudios clínicos. FCBP cuya(s) pareja(s) son participantes masculinos no esterilizados cuya(s) pareja(s) sexual(es) son FCBP deben abstenerse de actividad heterosexual o aceptar usar un método anticonceptivo aceptable de acuerdo con las siguientes pautas:

    • La confiabilidad de la abstinencia sexual para la elegibilidad de inscripción masculina y/o femenina debe evaluarse en relación con la duración de todo el período de riesgo asociado con las intervenciones del estudio y el estilo de vida preferido y habitual del participante. La abstinencia sexual total es un método aceptable siempre que sea el estilo de vida habitual del participante. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos o posteriores a la ovulación), el método del ritmo y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.

    • Participantes masculinos no esterilizados:

      • Debe usar un método anticonceptivo aceptable, como un condón masculino más espermicida durante todo el período de riesgo asociado con las intervenciones del estudio, que incluye la duración total del estudio y el período de lavado del medicamento (6 meses después de la última dosis de la intervención del estudio) y abstenerse de donación o banco de semen durante todo este período.
      • Los hombres vasectomizados se consideran fértiles y aún deben usar un condón masculino más espermicida como se indicó anteriormente.
      • Incluso si la pareja femenina está embarazada, los participantes masculinos aún deben usar un condón más espermicida, como se indicó anteriormente.
      • Las parejas femeninas (en edad fértil) de los participantes masculinos también deben usar un método anticonceptivo altamente efectivo durante todo el período de riesgo asociado con las intervenciones del estudio, como se describe anteriormente.

    • FCBP

      • Debe usar un método anticonceptivo altamente efectivo y evitar la lactancia durante todo el período de riesgo asociado con las intervenciones del estudio, que incluye la duración total del estudio y el período de lavado del fármaco (9 meses después de la última dosis de la intervención del estudio) y debe haber sido estable en su método anticonceptivo elegido durante un mínimo de 3 meses antes de ingresar al estudio.
      • Las parejas masculinas no esterilizadas también deben usar un condón masculino más espermicida durante todo el período de riesgo asociado con las intervenciones del estudio, como se describe anteriormente.
    • Un método anticonceptivo altamente efectivo se define como aquel que resulta en una baja tasa de fallas (menos del 1% por año) cuando se usa de manera consistente y correcta. Tenga en cuenta que algunos métodos anticonceptivos no se consideran altamente efectivos.

    Los métodos elegidos por los participantes deben confirmarse como altamente efectivos antes de ingresar al estudio.

13. El participante es capaz de dar un consentimiento informado firmado que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento informado (ICF) y en este protocolo.

Criterio de exclusión:

Los participantes no deben cumplir con ninguno de los siguientes criterios:

1. Ha recibido quimioterapia que se sabe que causa CIPN en los últimos 12 meses.
2. Recibe actualmente o espera iniciar quimioterapia para el tratamiento de un cáncer activo durante el período de estudio; Se permiten las terapias contra el cáncer utilizadas para mantener la remisión que no causan o exacerban la neuropatía periférica, así como la terapia endocrina/hormonal/inmune de mantenimiento para el cáncer. Se permite la continuación de los inhibidores de la poliadenosina difosfato-ribosa polimerasa (PARP) u otras terapias dirigidas no asociadas con la neuropatía periférica.
3. Tiene diabetes mellitus tipo 1 o 2.
4. Tiene antecedentes familiares de una neuropatía genética/familiar.
5. Tener neuropatía clínica preexistente ≥ Grado 2 según CTCAE v5.0 por cualquier causa.
6. Actualmente toma esteroides orales diarios que exceden los 10 mg diarios de prednisona o su equivalente.
7. Los participantes con metástasis cerebrales pueden participar siempre que estén clínicamente estables durante al menos 4 semanas antes del ingreso al estudio, no tengan evidencia de metástasis nuevas o en aumento y no hayan tomado esteroides durante al menos 7 días.
8. Haber tenido una cirugía mayor dentro de los 28 días anteriores a la aleatorización o no haberse recuperado de los efectos secundarios importantes de la cirugía si han transcurrido más de 4 semanas desde la cirugía. Se permiten procedimientos ambulatorios menores.
9. Tener hipertensión mal controlada definida como presión arterial > 150/90 mmHg en al menos 2 determinaciones repetidas antes de la selección o el día de la misma.

10. Tiene un historial de disfunción cardíaca que incluye:

    • Infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores al inicio de la detección.
    • Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva documentada (clasificación funcional III-IV de la New York Heart Association) dentro de los 6 meses anteriores al inicio de la selección.
    • Miocardiopatía activa.
    • Electrocardiograma con QTc > 470 milisegundos en la selección.
11. Tiene infecciones graves no controladas (agudas o crónicas), como VIH, hepatitis B o C.
12. Tiene mala cicatrización activa de heridas (cicatrización retardada, infección de heridas o fístula).
13. Tener evidencia de sangrado clínicamente significativo activo (p. ej., sangrado gastrointestinal, hemoptisis o hematuria macroscópica) en la selección.
14. Está amamantando o embarazada, confirmado por una prueba de laboratorio de gonadotropina coriónica humana (hCG) en suero positiva.
15. Tener otra afección médica grave y/o no controlada concurrente que, a juicio del investigador, contraindicaría la participación del participante en el estudio clínico u obstaculizaría la evaluación adecuada de la seguridad y la toxicidad del régimen prescrito.
16. Recibió tratamiento previo con cualquier fármaco en investigación dentro de las 4 semanas (28 + 3 días) antes de la aleatorización.

17. Están recibiendo algún agente para el tratamiento, la prevención o con eficacia conocida/hipótesis para la neuropatía periférica y se les ha ajustado la dosis dentro de los 28 días anteriores a la dosificación de BXQ-350/placebo. Los agentes incluyen, entre otros: narcóticos, gabapentina, pregabalina, venlafaxina, duloxetina, amitriptilina, nortriptilina, topiramato, lamotrigina o crema tópica contra el dolor neuropático.

    • Nota: Los participantes que hayan recibido una dosis estable de uno o más agentes mencionados anteriormente durante al menos 28 días antes de la dosificación de BXQ-350/placebo son elegibles y pueden continuar recibiendo el agente durante el estudio. Los participantes pueden continuar tomando paracetamol para el dolor de neuropatía durante el estudio.
18. Tener una sensibilidad conocida a cualquier componente de BXQ-350 (SapC y DOPS).