BXQ-350 Farmakokinetická/farmakodynamická studie u pacientů s rakovinou (RETRO)

Kritéria pro zařazení:

Účastníci, kteří splňují následující kritéria, budou považováni za způsobilé pro účast v klinické studii:

1. Věk ≥ 18 let v době podpisu informovaného souhlasu.
2. Mít diagnózu rakoviny.
3. Mají příznaky CIPN přetrvávající ≥ 6 měsíců a ošetřující lékař účastníka je určí, že jsou způsobeny předchozí expozicí chemoterapii na bázi oxaliplatiny nebo taxanu.
4. Mít skóre EORTC QLQ-CIPN20 3 (dost málo) nebo 4 (velmi hodně) alespoň u 1 ze 6 otázek týkajících se necitlivosti, brnění nebo bolesti v prstech/rukách nebo palcích/nohách.
5. Mít očekávanou délku života > 12 měsíců.
6. Mít stav výkonu ECOG 0 nebo 1.

7. Mají přijatelnou funkci jater definovanou jako:

   • Celkový sérový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN) pro místo studie. U účastníků se známým Gilbertovým syndromem, celkový bilirubin ≤ 3 x ULN, s přímým bilirubinem ≤ 1,5 x ULN).
   • Aspartáttransamináza (AST), sérová glutamát-oxalooctová transamináza (SGOT), alanintransamináza (ALT), sérová glutamát-pyruvikální transamináza (SGPT) ≤ 3 x ULN (jsou-li přítomny jaterní metastázy, pak je povoleno ≤ 5 x ULN).
   • Sérový albumin ≥ 3 g/dl.

8. Mají přijatelnou funkci ledvin definovanou jako:

   • Clearance kreatininu ≥ 50 ml/min vypočtená pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce (Cockcroft 1976):

   CCr = {((140 - věk) x hmotnost kg) / (72 x SCr)} x 0,85 (pokud je žena).

   • Protein pro měření moči ≤ 1 + (30 - 70 mg/dl) NEBO poměr protein/kreatinin v moči ≤ 1, NEBO protein v moči za 24 hodin < 1 g/24 hodin.

9. Mají přijatelnou funkci kostní dřeně definovanou jako:

   • Počet bílých krvinek > 3 000 buněk/mm3 NEBO absolutní počet neutrofilů ≥ 1 500 buněk/mm3.
   • Počet krevních destiček ≥ 100 000 buněk / mm3 (nepodporováno, žádná transfuze do 7 dnů od zařazení).
   • Hemoglobin > 9,0 g/dl (nepodporováno, žádná transfuze do 7 dnů od zařazení).

10. Mít přijatelné parametry koagulace (antikoagulace povolena) definované jako:

    • Mezinárodní normalizovaný poměr ≤ 2 x ULN, pokud není antikoagulační nebo protrombinový čas v normálních mezích.
    • Aktivovaný parciální tromboplastinový čas v normálních mezích.
11. Mít negativní výsledek těhotenského testu v séru při screeningu (pouze ženy ve fertilním věku [FCBP]). Nevztahuje se na účastníky, kteří jsou chirurgicky sterilní (tj. bilaterální salpingektomie, bilaterální ooforektomie nebo kompletní hysterektomie) nebo kteří jsou po menopauze. Ženy budou považovány za postmenopauzální, pokud mají amenoreu po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny.

12. Používání antikoncepce muži a ženami musí být v souladu s místními předpisy týkajícími se metod antikoncepce pro účastníky klinických studií. FCBP, jehož partner(i) jsou nesterilizovaní mužští účastníci, jejichž sexuální partner(i) jsou FCBP, se musí zdržet heterosexuální aktivity nebo souhlasit s použitím přijatelné metody antikoncepce podle následujících pokynů:

    • Spolehlivost sexuální abstinence pro způsobilost k zápisu mužů a/nebo žen je třeba hodnotit ve vztahu k délce trvání celého období rizika spojeného se studijními intervencemi a preferovanému a obvyklému životnímu stylu účastníka. Úplná sexuální abstinence je přijatelnou metodou za předpokladu, že jde o obvyklý životní styl účastníka. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální nebo postovulační metody), rytmická metoda a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.

    • Nesterilizovaní mužští účastníci:

      • Musí používat přijatelnou metodu antikoncepce, jako je mužský kondom plus spermicid, během celého období rizika spojeného se studijními intervencemi, které zahrnuje celkovou dobu trvání studie a období vymývání léku (6 měsíců po poslední dávce studijní intervence) a zdržet se darování spermatu nebo bankovnictví během tohoto období.
      • Muži po vasektomii jsou považováni za plodné a měli by stále používat mužský kondom a spermicid, jak je uvedeno výše.
      • I když je partnerka těhotná, muži by měli stále používat kondom plus spermicid, jak je uvedeno výše.
      • Partnerky (v plodném věku) mužských účastníků musí také používat vysoce účinnou metodu antikoncepce po celou dobu rizika spojeného s intervencemi studie, jak je popsáno výše.

    • FCBP

      • Musí používat vysoce účinnou metodu antikoncepce a vyhýbat se kojení během celého období rizika spojeného se studijními intervencemi, které zahrnuje celkovou dobu trvání studie a období vymývání léku (9 měsíců po poslední dávce studijní intervence) a musí být stabilní na jimi zvolený způsob antikoncepce po dobu minimálně 3 měsíců před vstupem do studie.
      • Nesterilizovaní mužští partneři musí také používat mužský kondom plus spermicid během celého období rizika spojeného s intervencemi ve studii, jak je popsáno výše.
    • Vysoce účinná metoda antikoncepce je definována jako metoda, která má za následek nízkou míru selhání (méně než 1 % ročně), pokud je používána důsledně a správně. Upozorňujeme, že některé metody antikoncepce nejsou považovány za vysoce účinné.

    Metoda(y) zvolené účastníky musí být před vstupem do studie potvrzena jako vysoce účinná.

13. Účastník je schopen dát podepsaný informovaný souhlas, který zahrnuje splnění požadavků a omezení uvedených ve formuláři informovaného souhlasu (ICF) a v tomto protokolu.

Kritéria vyloučení:

Účastníci nesmí splňovat žádné z následujících kritérií:

1. Během posledních 12 měsíců jste podstoupili chemoterapii, o které je známo, že způsobuje CIPN.
2. V současné době dostává nebo se očekává zahájení chemoterapie pro léčbu aktivní rakoviny během období studie; jsou povoleny terapie rakoviny používané k udržení remise, o kterých není známo, že způsobují nebo exacerbují periferní neuropatii, stejně jako udržovací endokrinní/hormonální/imunitní terapie rakoviny. Pokračování v podávání inhibitorů polyadenosindifosfát-ribózapolymerázy (PARP) nebo jiných cílených terapií nesouvisejících s periferní neuropatií je povoleno.
3. Máte diabetes mellitus 1. nebo 2. typu.
4. Mít rodinnou anamnézu genetické/familiární neuropatie.
5. Mít již existující klinickou neuropatii ≥ 2. stupně podle CTCAE v5.0 z jakékoli příčiny.
6. V současné době užíváte denně perorální steroidy přesahující 10 mg prednisonu denně nebo jeho ekvivalent.
7. Účastníci s mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou klinicky stabilní alespoň 4 týdny před vstupem do studie, nemají žádné známky nových nebo zvětšujících se metastáz a jsou bez steroidů alespoň 7 dní.
8. Prodělali velký chirurgický zákrok během 28 dnů před randomizací nebo se nezotavili z hlavních vedlejších účinků operace, pokud od operace uplynuly více než 4 týdny. Drobné ambulantní výkony jsou povoleny.
9. Mít špatně kontrolovanou hypertenzi definovanou jako krevní tlak > 150/90 mmHg při nejméně 2 opakovaných stanoveních před screeningem nebo v den screeningu.

10. Máte v anamnéze srdeční dysfunkci, včetně:

    • Infarkt myokardu během 6 měsíců před zahájením screeningu.
    • Anamnéza dokumentovaného městnavého srdečního selhání (funkční klasifikace III-IV podle New York Heart Association) během 6 měsíců před zahájením screeningu.
    • Aktivní kardiomyopatie.
    • Elektrokardiogram s QTc > 470 milisekund při screeningu.
11. Máte nekontrolované těžké infekce (akutní nebo chronické) včetně HIV, hepatitidy B nebo C.
12. Mít aktivní špatné hojení ran (zpožděné hojení, infekce rány nebo píštěl).
13. Mějte při screeningu známky aktivního klinicky významného krvácení (např. gastrointestinální krvácení, hemoptýza nebo velká hematurie).
14. Kojící nebo těhotné, potvrzené pozitivním laboratorním testem na lidský choriový gonadotropin (hCG) v séru.
15. Mají jiný souběžný závažný a/nebo nekontrolovaný zdravotní stav, který by podle úsudku zkoušejícího kontraindikoval účast účastníka v klinické studii nebo by znemožňoval řádné posouzení bezpečnosti a toxicity předepsaného režimu.
16. Podstoupili předchozí léčbu jakýmkoliv hodnoceným lékem během 4 týdnů (28 + 3 dny) před randomizací.

17. Dostáváte jakékoli činidlo pro léčbu, prevenci nebo se známou/předpokládanou účinností pro periferní neuropatii a byla jim upravena dávka během 28 dnů před podáním BXQ-350/placeba. Látky zahrnují, ale nejsou omezeny na: narkotika, gabapentin, pregabalin, venlafaxin, duloxetin, amitriptylin, nortriptylin, topiramát, lamotrigin nebo lokální krém proti neuropatické bolesti.

    • Poznámka: Účastníci, kteří užívali stabilní dávku výše uvedeného činidla (nebo činidel) po dobu alespoň 28 dnů před podáním BXQ-350/placeba, jsou způsobilí a mohou pokračovat v podávání činidla během studie. Účastníci mohou během studie pokračovat v užívání acetaminofenu pro neuropatii.
18. Mít známou citlivost na kteroukoli složku BXQ-350 (SapC a DOPS).