BXQ-350 Estudo farmacocinético/farmacodinâmico em pacientes com câncer (RETRO)

Critério de inclusão:

Os participantes que atenderem aos seguintes critérios serão considerados elegíveis para participar do estudo clínico:

1. Idade ≥ 18 anos no momento da assinatura do consentimento informado.
2. Ter um diagnóstico de câncer.
3. Ter sintomas de NPIQ persistentes ≥6 meses e determinados pelo médico assistente do participante como sendo causados ​​por exposição prévia a oxaliplatina ou quimioterapia à base de taxano.
4. Ter uma pontuação EORTC QLQ-CIPN20 de 3 (bastante) ou 4 (muito) em pelo menos 1 das 6 questões relativas a dormência, formigamento ou dor nos dedos das mãos/mãos ou pés/pés.
5. Ter uma expectativa de vida > 12 meses.
6. Ter status de desempenho ECOG de 0 ou 1.

7. Ter função hepática aceitável definida como:

   • Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 x limite superior do normal (LSN) para o local do estudo. Em participantes com Síndrome de Gilbert conhecida, bilirrubina total ≤ 3 x LSN, com bilirrubina direta ≤ 1,5 x LSN).
   • Aspartato transaminase (AST), transaminase glutâmica oxaloacética sérica (SGOT), alanina transaminase (ALT), transaminase glutâmica pirúvica sérica (SGPT) ≤ 3 x LSN (se houver metástases hepáticas, então ≤ 5 x LSN é permitido).
   • Albumina sérica ≥ 3 g/dL.

8. Ter função renal aceitável definida como:

   • Depuração de creatinina ≥ 50 mL/minuto calculada usando a fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft 1976):

   CCr = {((140 - idade) x peso kg) / (72 x SCr)} x 0,85 (se mulher).

   • Proteína da fita reagente na urina ≤ 1 + (30 - 70 mg/dL) OU relação proteína/creatinina na urina ≤ 1, OU proteína na urina de 24 horas < 1g/24 horas.

9. Ter função aceitável da medula óssea definida como:

   • Contagem de glóbulos brancos > 3.000 células / mm3 OU contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.500 células / mm3.
   • Contagem de plaquetas ≥ 100.000 células / mm3 (sem suporte, sem transfusão dentro de 7 dias após a inscrição).
   • Hemoglobina > 9,0 g/dL (sem suporte, sem transfusão dentro de 7 dias após a inscrição).

10. Ter parâmetros de coagulação aceitáveis ​​(anticoagulação permitida) definidos como:

    • Razão normalizada internacional ≤ 2 x LSN, a menos que em anticoagulação ou tempo de protrombina dentro dos limites normais.
    • Tempo de tromboplastina parcial ativada dentro dos limites da normalidade.
11. Ter um resultado de teste de gravidez sérico negativo na triagem (somente mulheres com potencial para engravidar [FCBP]). Não aplicável a participantes cirurgicamente estéreis (ou seja, salpingectomia bilateral, ooforectomia bilateral ou histerectomia completa) ou pós-menopausa. As mulheres serão consideradas pós-menopáusicas se tiverem estado amenorréicas durante 12 meses sem uma causa médica alternativa.

12. O uso de contraceptivos por homens e mulheres deve ser consistente com os regulamentos locais relativos aos métodos de contracepção para aqueles que participam de estudos clínicos. FCBP cujo(s) parceiro(s) são participantes do sexo masculino não esterilizados cujo(s) parceiro(s) sexual(is) são FCBP devem se abster de atividade heterossexual ou concordar em usar um método aceitável de contracepção de acordo com as seguintes diretrizes:

    • A confiabilidade da abstinência sexual para elegibilidade de inscrição masculina e/ou feminina precisa ser avaliada em relação à duração de todo o período de risco associado às intervenções do estudo e ao estilo de vida preferido e usual do participante. A abstinência sexual total é um método aceitável desde que seja o estilo de vida habitual do participante. A abstinência periódica (por exemplo, métodos de calendário, ovulação, sintotérmicos ou pós-ovulação), o método do ritmo e a retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis.

    • Participantes masculinos não esterilizados:

      • Deve usar um método contraceptivo aceitável, como preservativo masculino mais espermicida, durante todo o período de risco associado às intervenções do estudo, que inclui a duração total do estudo e o período de eliminação do medicamento (6 meses após a última dose da intervenção do estudo) e abster-se de doação ou banco de esperma durante todo esse período.
      • Homens vasectomizados são considerados férteis e ainda assim devem usar preservativo masculino mais espermicida conforme indicado acima.
      • Mesmo que a parceira esteja grávida, os participantes do sexo masculino ainda devem usar preservativo e espermicida, conforme indicado acima.
      • As parceiras (com potencial para engravidar) dos participantes do sexo masculino também devem usar um método contraceptivo altamente eficaz durante todo o período de risco associado às intervenções do estudo, conforme descrito acima.

    • FCBP

      • Devem usar um método contraceptivo altamente eficaz e evitar a amamentação durante todo o período de risco associado às intervenções do estudo, que inclui a duração total do estudo e o período de interrupção do medicamento (9 meses após a última dose da intervenção do estudo) e têm estado estáveis ​​em seu método de controle de natalidade escolhido por um mínimo de 3 meses antes de entrar no estudo.
      • Parceiros masculinos não esterilizados também devem usar preservativo masculino mais espermicida durante todo o período de risco associado às intervenções do estudo, conforme descrito acima.
    • Um método contraceptivo altamente eficaz é definido como aquele que resulta em uma taxa de falha baixa (menos de 1% ao ano) quando usado de forma consistente e correta. Observe que alguns métodos contraceptivos não são considerados altamente eficazes.

    Os métodos escolhidos pelos participantes devem ser confirmados como altamente eficazes antes da entrada no estudo.

13. O participante é capaz de dar consentimento informado assinado, que inclui o cumprimento dos requisitos e restrições listados no formulário de consentimento informado (TCLE) e neste protocolo.

Critério de exclusão:

Os participantes não devem atender a nenhum dos seguintes critérios:

1. Recebeu quimioterapia conhecida por causar NPIQ nos últimos 12 meses.
2. Atualmente recebendo ou deve iniciar quimioterapia para o tratamento de um câncer ativo durante o período do estudo; terapias contra o câncer utilizadas para manter a remissão que não são conhecidas por causar ou exacerbar a neuropatia periférica, bem como terapia endócrina/hormonal/imune de manutenção para o câncer são permitidas. A continuação dos inibidores da poliadenosina difosfato-ribose polimerase (PARP) ou outras terapias direcionadas não associadas à neuropatia periférica é permitida.
3. Tem diabetes mellitus tipo 1 ou 2.
4. Ter um histórico familiar de neuropatia genética/familiar.
5. Ter neuropatia clínica pré-existente ≥ Grau 2 por CTCAE v5.0 de qualquer causa.
6. Atualmente tomando esteróides orais diários superiores a 10 mg de prednisona diariamente ou seu equivalente.
7. Os participantes com metástases cerebrais podem participar desde que estejam clinicamente estáveis ​​por pelo menos 4 semanas antes da entrada no estudo, não tenham evidência de metástases novas ou crescentes e estejam sem esteróides por pelo menos 7 dias.
8. Tiveram cirurgia de grande porte dentro de 28 dias antes da randomização ou não se recuperaram de efeitos colaterais importantes da cirurgia se mais de 4 semanas se passaram desde a cirurgia. Pequenos procedimentos ambulatoriais são permitidos.
9. Ter hipertensão mal controlada definida como pressão arterial > 150/90 mmHg em pelo menos 2 determinações repetidas antes da triagem ou no dia da triagem.

10. Tem um histórico de disfunção cardíaca, incluindo:

    • Infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes do início da triagem.
    • História de insuficiência cardíaca congestiva documentada (classificação funcional III-IV da New York Heart Association) dentro de 6 meses antes do início da triagem.
    • Cardiomiopatia ativa.
    • Eletrocardiograma com QTc > 470 milissegundos na triagem.
11. Tiver infecções graves descontroladas (agudas ou crônicas), incluindo HIV, Hepatite B ou C.
12. Ter má cicatrização ativa de feridas (cicatrização retardada, infecção de feridas ou fístula).
13. Ter evidência de sangramento clinicamente significativo ativo (por exemplo, sangramento gastrointestinal, hemoptise ou hematúria macroscópica) na triagem.
14. Estão amamentando ou grávidas, confirmadas por um teste laboratorial positivo de gonadotrofina coriônica humana (hCG).
15. Ter outra condição médica grave e/ou não controlada concomitante que, no julgamento do investigador, contra-indicaria a participação do participante no estudo clínico ou obscureceria a avaliação adequada da segurança e toxicidade do regime prescrito.
16. Recebeu tratamento prévio com qualquer medicamento experimental dentro de 4 semanas (28 + 3 dias) antes da randomização.

17. Estão recebendo algum agente para tratamento, prevenção ou com eficácia conhecida/hipótese para neuropatia periférica e tiveram a dose ajustada dentro de 28 dias antes da dosagem de BXQ-350/placebo. Os agentes incluem, entre outros: narcóticos, gabapentina, pregabalina, venlafaxina, duloxetina, amitriptilina, nortriptilina, topiramato, lamotrigina ou creme tópico antidor neuropática.

    • Observação: os participantes que receberam uma dose estável de um agente (ou agentes) acima por pelo menos 28 dias antes da dosagem de BXQ-350/placebo são elegíveis e podem continuar recebendo o agente durante o estudo. Os participantes podem continuar tomando acetaminofeno para dor neuropática durante o estudo.
18. Ter sensibilidade conhecida a qualquer componente do BXQ-350 (SapC e DOPS).