Фармакокинетическое/фармакодинамическое исследование BXQ-350 у онкологических больных (RETRO)

Критерии включения:

Участники, отвечающие следующим критериям, будут считаться подходящими для участия в клиническом исследовании:

1. Возраст ≥ 18 лет на момент подписания информированного согласия.
2. Есть диагноз рак.
3. Иметь симптомы CIPN, сохраняющиеся в течение ≥6 месяцев и определенные лечащим врачом участника как вызванные предшествующим воздействием химиотерапии на основе оксалиплатина или таксана.
4. Иметь 3 балла по шкале EORTC QLQ-CIPN20 (довольно мало) или 4 (очень много) хотя бы по 1 из 6 вопросов, касающихся онемения, покалывания или боли в пальцах/кистях или пальцах ног/ступнях.
5. Ожидаемая продолжительность жизни > 12 месяцев.
6. Иметь статус производительности ECOG 0 или 1.

7. Иметь приемлемую функцию печени, определяемую как:

   • Общий билирубин сыворотки ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) для места исследования. У участников с известным синдромом Жильбера общий билирубин ≤ 3 x ULN, с прямым билирубином ≤ 1,5 x ULN).
   • Аспартаттрансаминаза (АСТ), сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза (SGOT), аланиновая трансаминаза (АЛТ), сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза (SGPT) ≤ 3 x ULN (при наличии метастазов в печени допускается ≤ 5 x ULN).
   • Сывороточный альбумин ≥ 3 г/дл.

8. Иметь приемлемую функцию почек, определяемую как:

   • Клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин, рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта (Cockcroft 1976):

   CCr = {((140 - возраст) x вес, кг) / (72 x SCr)} x 0,85 (для женщин).

   • Белок в моче ≤ 1 + (30–70 мг/дл) ИЛИ соотношение белок/креатинин в моче ≤ 1, ИЛИ белок в моче за 24 часа < 1 г/24 часа.

9. Иметь приемлемую функцию костного мозга, определяемую как:

   • Количество лейкоцитов > 3000 клеток/мм3 ИЛИ абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1500 клеток/мм3.
   • Количество тромбоцитов ≥ 100 000 клеток/мм3 (без поддержки, без переливания крови в течение 7 дней после включения).
   • Гемоглобин > 9,0 г/дл (неподдерживаемый, без переливаний в течение 7 дней после включения).

10. Иметь приемлемые параметры коагуляции (разрешены антикоагулянты), определяемые как:

    • Международное нормализованное отношение ≤ 2 x ULN, за исключением случаев, когда антикоагулянты или протромбиновое время находятся в пределах нормы.
    • Активированное частичное тромбопластиновое время в пределах нормы.
11. Иметь отрицательный результат сывороточного теста на беременность при скрининге (только для женщин детородного возраста [FCBP]). Неприменимо к участникам, которые хирургически бесплодны (например, двусторонняя сальпингэктомия, двусторонняя овариэктомия или полная гистерэктомия) или в постменопаузе. Женщины будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины.

12. Использование контрацептивов мужчинами и женщинами должно соответствовать местным правилам, касающимся методов контрацепции для тех, кто участвует в клинических исследованиях. FCBP, партнер(ы) которых являются нестерилизованными мужчинами, чьи сексуальные партнеры являются FCBP, должны воздерживаться от гетеросексуальной активности или согласиться использовать приемлемый метод контрацепции в соответствии со следующими рекомендациями:

    • Надежность полового воздержания для мужчин и/или женщин, отвечающих критериям включения в исследование, необходимо оценивать в отношении продолжительности всего периода риска, связанного с исследовательскими вмешательствами, а также предпочтительного и обычного образа жизни участника. Полное сексуальное воздержание является приемлемым методом при условии, что это обычный образ жизни участника. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный или постовуляционный методы), ритмический метод и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.

    • Нестерилизованные участники мужского пола:

      • Должен использовать приемлемый метод контрацепции, такой как мужской презерватив плюс спермицид, в течение всего периода риска, связанного с исследовательскими вмешательствами, который включает общую продолжительность исследования и период вымывания препарата (6 месяцев после последней дозы исследуемого вмешательства), и воздерживаться от донорство спермы или банковское обслуживание в течение этого периода.
      • Мужчины после вазэктомии считаются фертильными и должны использовать мужской презерватив и спермицид, как указано выше.
      • Даже если женщина-партнер беременна, участники-мужчины все равно должны использовать презерватив и спермицид, как указано выше.
      • Женские партнеры (детородного возраста) участников-мужчин также должны использовать высокоэффективный метод контрацепции в течение всего периода риска, связанного с исследовательскими вмешательствами, как описано выше.

    • ФКБП

      • Должен использовать высокоэффективный метод контрацепции и избегать грудного вскармливания в течение всего периода риска, связанного с исследуемыми вмешательствами, который включает общую продолжительность исследования и период вымывания препарата (9 месяцев после последней дозы исследуемого вмешательства) и быть стабильным на выбранный ими метод контроля рождаемости в течение как минимум 3 месяцев до включения в исследование.
      • Нестерилизованные партнеры-мужчины также должны использовать мужской презерватив и спермицид в течение всего периода риска, связанного с исследовательскими вмешательствами, как описано выше.
    • Высокоэффективный метод контрацепции определяется как метод, который приводит к низкой частоте неудач (менее 1% в год) при постоянном и правильном использовании. Обратите внимание, что некоторые методы контрацепции не считаются высокоэффективными.

    Выбранный участниками метод(ы) должен быть подтвержден как высокоэффективный перед включением в исследование.

13. Участник может дать подписанное информированное согласие, которое включает соблюдение требований и ограничений, перечисленных в форме информированного согласия (ICF) и в этом протоколе.

Критерий исключения:

Участники не должны соответствовать ни одному из следующих критериев:

1. Получали химиотерапию, которая, как известно, вызывает CIPN в течение последних 12 месяцев.
2. В настоящее время получают или ожидают начала химиотерапии для лечения активного рака в течение периода исследования; Разрешены методы лечения рака, используемые для поддержания ремиссии, которые, как известно, не вызывают или не усугубляют периферическую невропатию, а также поддерживающая эндокринная/гормональная/иммунная терапия рака. Допускается продолжение приема ингибиторов полиаденозиндифосфат-рибозополимеразы (PARP) или другой таргетной терапии, не связанной с периферической невропатией.
3. У вас сахарный диабет 1 или 2 типа.
4. Имейте семейную историю генетической/семейной невропатии.
5. Наличие ранее существовавшей клинической нейропатии ≥ 2 степени по CTCAE v5.0 по любой причине.
6. В настоящее время ежедневно принимает пероральные стероиды, превышающие преднизолон 10 мг в день или его эквивалент.
7. Участники с метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они клинически стабильны в течение как минимум 4 недель до включения в исследование, не имеют признаков новых или увеличивающихся метастазов и не принимают стероиды в течение как минимум 7 дней.
8. Перенесли серьезную операцию в течение 28 дней до рандомизации или не оправились от серьезных побочных эффектов операции, если с момента операции прошло более 4 недель. Допускаются небольшие амбулаторные процедуры.
9. Плохо контролируемая артериальная гипертензия, определяемая как артериальное давление > 150/90 мм рт. ст. по крайней мере при 2 повторных измерениях до скрининга или в день скрининга.

10. Имейте историю сердечной дисфункции, включая:

    • Инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до начала скрининга.
    • Документированная застойная сердечная недостаточность в анамнезе (по функциональной классификации III-IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) в течение 6 месяцев до начала скрининга.
    • Активная кардиомиопатия.
    • Электрокардиограмма с QTc > 470 миллисекунд при скрининге.
11. Имеют неконтролируемые тяжелые инфекции (острые или хронические), включая ВИЧ, гепатит B или C.
12. Имеют активное плохое заживление ран (замедленное заживление, раневая инфекция или свищ).
13. Иметь признаки активного клинически значимого кровотечения (например, желудочно-кишечное кровотечение, кровохарканье или макрогематурия) при скрининге.
14. Кормите грудью или беременны, что подтверждается положительным лабораторным тестом на хорионический гонадотропин человека (ХГЧ).
15. Наличие других сопутствующих тяжелых и/или неконтролируемых заболеваний, которые, по мнению исследователя, противопоказали бы участие участника в клиническом исследовании или затрудняли надлежащую оценку безопасности и токсичности назначенного режима.
16. Получали предварительное лечение любым исследуемым препаратом в течение 4 недель (28 + 3 дня) до рандомизации.

17. Получают какое-либо средство для лечения, профилактики или с известной/гипотетической эффективностью в отношении периферической невропатии, и дозу скорректировали в течение 28 дней до введения дозы BXQ-350/плацебо. Агенты включают, но не ограничиваются ими: наркотические средства, габапентин, прегабалин, венлафаксин, дулоксетин, амитриптилин, нортриптилин, топирамат, ламотриджин или крем для местного применения против нейропатической боли.

    • Примечание. Участники, которые получали стабильную дозу вышеуказанного агента (или агентов) в течение как минимум 28 дней до дозирования BXQ-350/плацебо, имеют право на участие и могут продолжать получать агент во время исследования. Участники могут продолжать принимать ацетаминофен от боли при нейропатии во время исследования.
18. Иметь известную чувствительность к любому компоненту BXQ-350 (SapC и DOPS).