Studio farmacocinetico/farmacodinamico BXQ-350 in pazienti oncologici (RETRO)

Criterio di inclusione:

I partecipanti che soddisfano i seguenti criteri saranno considerati idonei a partecipare allo studio clinico:

1. Età ≥ 18 anni al momento della firma del consenso informato.
2. Avere una diagnosi di cancro.
3. Avere sintomi di CIPN persistenti ≥6 mesi e determinati dal medico curante del partecipante come causati da una precedente esposizione a oxaliplatino o chemioterapia a base di taxani.
4. Avere un punteggio EORTC QLQ-CIPN20 di 3 (abbastanza) o 4 (molto) su almeno 1 delle 6 domande relative a intorpidimento, formicolio o dolore alle dita delle mani o dei piedi.
5. Avere un'aspettativa di vita > 12 mesi.
6. Avere un ECOG Performance Status di 0 o 1.

7. Avere una funzionalità epatica accettabile definita come:

   • Bilirubina sierica totale ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN) per il sito dello studio. Nei partecipanti con sindrome di Gilbert nota, bilirubina totale ≤ 3 x ULN, con bilirubina diretta ≤ 1,5 x ULN).
   • Aspartato transaminasi (AST), transaminasi glutammico-ossalacetica sierica (SGOT), alanina transaminasi (ALT), transaminasi glutammico piruvica sierica (SGPT) ≤ 3 x ULN (se sono presenti metastasi epatiche, allora ≤ 5 x ULN è consentito).
   • Albumina sierica ≥ 3 g/dL.

8. Avere una funzione renale accettabile definita come:

   • Clearance della creatinina ≥ 50 mL/minuto calcolata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault (Cockcroft 1976):

   CCr = {((140 - età) x peso kg) / (72 x SCr)} x 0,85 (se femmina).

   • Proteine ​​del dipstick nelle urine ≤ 1 + (30 - 70 mg/dL) OPPURE rapporto proteine/creatinina nelle urine ≤ 1, OPPURE proteine ​​nelle urine delle 24 ore < 1g/24 ore.

9. Avere una funzione midollare accettabile definita come:

   • Conta leucocitaria > 3.000 cellule/mm3 OPPURE conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.500 cellule/mm3.
   • Conta piastrinica ≥ 100.000 cellule / mm3 (non supportata, nessuna trasfusione entro 7 giorni dall'arruolamento).
   • Emoglobina > 9,0 g/dL (non supportata, nessuna trasfusione entro 7 giorni dall'arruolamento).

10. Avere parametri di coagulazione accettabili (anti-coagulazione consentiti) definiti come:

    • Rapporto normalizzato internazionale ≤ 2 x ULN a meno che non sia in terapia anticoagulante o con tempo di protrombina entro i limiti normali.
    • Tempo di tromboplastina parziale attivata entro limiti normali.
11. Avere un risultato negativo del test di gravidanza su siero allo screening (solo donne in età fertile [FCBP]). Non applicabile ai partecipanti che sono chirurgicamente sterili (ad esempio, salpingectomia bilaterale, ovariectomia bilaterale o isterectomia completa) o che sono in post menopausa. Le donne saranno considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi senza una causa medica alternativa.

12. L'uso di contraccettivi da parte di uomini e donne deve essere coerente con le normative locali relative ai metodi di contraccezione per coloro che partecipano a studi clinici. FCBP i cui partner sono partecipanti di sesso maschile non sterilizzati i cui partner sessuali sono FCBP devono astenersi dall'attività eterosessuale o accettare di utilizzare un metodo contraccettivo accettabile secondo le seguenti linee guida:

    • L'affidabilità dell'astinenza sessuale per l'idoneità all'iscrizione maschile e/o femminile deve essere valutata in relazione alla durata dell'intero periodo di rischio associato agli interventi di studio e allo stile di vita preferito e abituale del partecipante. L'astinenza sessuale totale è un metodo accettabile a condizione che sia lo stile di vita abituale del partecipante. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermico o metodi post ovulazione), il metodo del ritmo e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.

    • Partecipanti maschi non sterilizzati:

      • Deve utilizzare un metodo contraccettivo accettabile come preservativo maschile più spermicida durante l'intero periodo di rischio associato agli interventi dello studio che include la durata totale dello studio e il periodo di sospensione del farmaco (6 mesi dopo l'ultima dose dell'intervento dello studio) e astenersi da donazione o banca di sperma durante questo periodo.
      • I maschi vasectomizzati sono considerati fertili e dovrebbero comunque usare un preservativo maschile più spermicida come indicato sopra.
      • Anche se la partner femminile è incinta, i partecipanti maschi dovrebbero comunque usare un preservativo più spermicida, come indicato sopra.
      • Anche le partner di sesso femminile (in età fertile) dei partecipanti di sesso maschile devono utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace durante l'intero periodo di rischio associato agli interventi dello studio come descritto sopra.

    • FCBP

      • Deve utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace ed evitare l'allattamento al seno durante l'intero periodo di rischio associato agli interventi dello studio che include la durata totale dello studio e il periodo di sospensione del farmaco (9 mesi dopo l'ultima dose dell'intervento dello studio) ed è stato stabile durante il metodo contraccettivo prescelto per un minimo di 3 mesi prima di entrare nello studio.
      • Anche i partner maschi non sterilizzati devono utilizzare un preservativo maschile più spermicida durante l'intero periodo di rischio associato agli interventi dello studio come descritto sopra.
    • Un metodo contraccettivo altamente efficace è definito come quello che si traduce in un basso tasso di fallimento (meno dell'1% all'anno) se usato in modo coerente e corretto. Si noti che alcuni metodi contraccettivi non sono considerati altamente efficaci.

    I metodi scelti dai partecipanti devono essere confermati come altamente efficaci prima dell'ingresso nello studio.

13. Il partecipante è in grado di fornire un consenso informato firmato che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencate nel modulo di consenso informato (ICF) e in questo protocollo.

Criteri di esclusione:

I partecipanti non devono soddisfare nessuno dei seguenti criteri:

1. Hanno ricevuto chemioterapia nota per causare CIPN negli ultimi 12 mesi.
2. Attualmente in trattamento o in attesa di iniziare la chemioterapia per il trattamento di un cancro attivo durante il periodo di studio; sono consentite le terapie antitumorali utilizzate per mantenere la remissione che non sono note per causare o esacerbare la neuropatia periferica, nonché la terapia endocrina / ormonale / immunitaria di mantenimento per il cancro. È consentita la prosecuzione degli inibitori della poliadenosina difosfato-ribosio polimerasi (PARP) o di altre terapie mirate non associate a neuropatia periferica.
3. Avere il diabete mellito di tipo 1 o 2.
4. Avere una storia familiare di una neuropatia genetica/familiare.
5. Avere neuropatia clinica preesistente ≥ Grado 2 per CTCAE v5.0 da qualsiasi causa.
6. Attualmente assume steroidi orali giornalieri superiori a 10 mg di prednisone al giorno o il suo equivalente.
7. I partecipanti con metastasi cerebrali possono partecipare a condizione che siano clinicamente stabili per almeno 4 settimane prima dell'ingresso nello studio, non abbiano evidenza di metastasi nuove o ingrandite e siano senza steroidi per almeno 7 giorni.
8. - Hanno subito un intervento chirurgico importante entro 28 giorni prima della randomizzazione o non si sono ripresi dai principali effetti collaterali dell'intervento se sono trascorse più di 4 settimane dall'intervento. Sono consentite procedure ambulatoriali minori.
9. Avere ipertensione scarsamente controllata definita come pressione sanguigna> 150/90 mmHg su almeno 2 determinazioni ripetute prima dello screening o il giorno dello screening.

10. Avere una storia di disfunzione cardiaca tra cui:

    • Infarto del miocardio entro 6 mesi prima dell'inizio dello screening.
    • Storia di insufficienza cardiaca congestizia documentata (classificazione funzionale III-IV della New York Heart Association) entro 6 mesi prima dell'inizio dello screening.
    • Cardiomiopatia attiva.
    • Elettrocardiogramma con QTc > 470 millisecondi allo screening.
11. Avere infezioni gravi non controllate (acute o croniche) tra cui HIV, epatite B o C.
12. Avere una scarsa guarigione della ferita attiva (guarigione ritardata, infezione della ferita o fistola).
13. Avere evidenza di sanguinamento attivo clinicamente significativo (ad es. Sanguinamento gastrointestinale, emottisi o ematuria macroscopica) allo screening.
14. Sono in allattamento o in gravidanza, confermati da un test di laboratorio positivo per la gonadotropina corionica umana (hCG) sierica.
15. Avere altre condizioni mediche concomitanti gravi e/o incontrollate che, a giudizio dello sperimentatore, controindicano la partecipazione del partecipante allo studio clinico o oscurerebbero la corretta valutazione della sicurezza e della tossicità del regime prescritto.
16. - Ricevuto un precedente trattamento con qualsiasi farmaco sperimentale entro 4 settimane (28 + 3 giorni) prima della randomizzazione.

17. Stanno ricevendo qualsiasi agente per il trattamento, la prevenzione o con efficacia nota/ipotetica per la neuropatia periferica e la dose è stata aggiustata entro 28 giorni prima della somministrazione di BXQ-350/placebo. Gli agenti includono ma non sono limitati a: narcotici, gabapentin, pregabalin, venlafaxina, duloxetina, amitriptilina, nortriptilina, topiramato, lamotrigina o crema topica contro il dolore neuropatico.

    • Nota: i partecipanti che hanno assunto una dose stabile di uno o più agenti di cui sopra per almeno 28 giorni prima della somministrazione di BXQ-350/placebo sono idonei e possono continuare a ricevere l'agente durante lo studio. I partecipanti possono continuare a prendere paracetamolo per il dolore neuropatico durante lo studio.
18. Avere una sensibilità nota a qualsiasi componente di BXQ-350 (SapC e DOPS).