Evaluar la eficacia y seguridad de ruxolitinib en la regeneración del cabello en pacientes con poliendocrinopatía autoinmune, candidiasis, distrofia ectodérmica (APECED) asociada a alopecia areata

Descripción del estudio:

Este es un estudio abierto de fase 2 para evaluar la eficacia y seguridad del inhibidor de la cinasa asociada a Janus (JAK), ruxolitinib, en la alopecia areata (AA) grave asociada a APECED. Después de un período de observación de 8 semanas para evaluar el estado inicial de la enfermedad, los participantes que califiquen pueden ser admitidos por hasta 10 días para una visita de hospitalización para comenzar a recibir dos dosis diarias de ruxolitinib oral. La dosis se incrementará en las semanas 8 y 16, pero se puede mantener o reducir si el participante experimenta ciertos eventos adversos (EA). La duración total del régimen de ruxolitinib es de 8 meses. En las visitas de estudio en persona, los participantes serán monitoreados en busca de AE/reacciones y completarán las métricas de resultados informados por el paciente (PRO) para rastrear sus síntomas y bienestar general. Los participantes también tendrán televisitas durante los meses en que no haya visitas en persona, para la evaluación de AE ​​y extracciones de sangre locales para laboratorios de seguridad.

Los familiares o contactos domésticos de los participantes también se inscribirán para completar una encuesta de calidad de vida, para compararla con una encuesta de pacientes correspondiente.

Objetivo primario:

Evaluar la eficacia de ruxolitinib en la regeneración del cabello en participantes con AA asociada a APECED.

Objetivos secundarios:

1. Evaluar la seguridad de ruxolitinib en pacientes con AA asociada a APECED.
2. Evaluar medidas adicionales de eficacia relacionadas con la regeneración del cabello en respuesta al tratamiento con ruxolitinib.
3. Investigar el efecto de ruxolitinib sobre las PRO relacionadas con la regeneración del cabello.
4. Evaluar el efecto de ruxolitinib sobre las características histológicas e inmunológicas de la piel.

Objetivos exploratorios:

1. Investigar el efecto de ruxolitinib en la mejora de los síntomas clínicos y las anomalías de laboratorio, histológicas e inmunológicas asociadas en los órganos y tejidos afectados más allá de la piel.
2. Investigar el efecto de ruxolitinib sobre las PRO de los órganos y tejidos afectados más allá de la piel.
3. Investigar el efecto de ruxolitinib en la prevención del desarrollo de nuevas complicaciones asociadas a APECED durante el período de tratamiento de 32 semanas.
4. Examinar los efectos de ruxolitinib en la mejora de las lecturas inmunológicas de señalización excesiva de interferón (IFN)- >=/JAK/STAT en sangre periférica y órganos y tejidos afectados más allá de la piel.
5. Determinar si el tratamiento con ruxolitinib afecta la composición de las comunidades microbianas en las barreras mucocutáneas.

Variable principal:

Respuesta definida como una mejora del 30 % desde el inicio en la puntuación de la herramienta Severity of Alopecia Tool (SALT) a las 32 semanas.

Puntos finales secundarios:

1. Incidencia de SAE, EA que requieren la interrupción del fármaco del estudio y otros EA.
2. Logro de una mejora del 30 % en la puntuación SALT (SALT^30) en la semana 16.
3. Logro de una mejora del 50 % en la puntuación SALT (SALT^50) en la semana 32.
4. Logro de la puntuación SALT
5. Tiempo para que los participantes alcancen la puntuación SALT
6. Tiempo para que los participantes alcancen SALT^30 y SALT^50.
7. Porcentaje de regeneración del cabello en la semana 32.
8. Mejora de la puntuación de la escala de impacto de síntomas de alopecia areata (AASIS) desde el inicio en la semana 32.
9. Mejora de la puntuación del índice de calidad de vida en dermatología (DLQI) (adultos) desde el inicio en la semana 32.
10. Mejora de la puntuación del Índice de calidad de vida en dermatología infantil (CDLQI) (pediatría) desde el inicio en la semana 32.
11. Mejora de la puntuación del índice de calidad de vida de dermatología familiar (FDLQI) (miembros de la familia o contactos del hogar) desde el inicio en la semana 32.
12. Mejora de la puntuación de la Encuesta breve de 36 ítems (SF-36) (adultos) desde el inicio en la semana 32.
13. Mejora de la puntuación del Pediatric Quality of Life Inventory (PedsQL) (pediatría) desde el inicio en la semana 32.
14. PRO para la evaluación del cabello del cuero cabelludo Puntaje de 0 o 1 con una mejora de >=2 puntos desde el inicio entre los participantes con un puntaje de >=3 al inicio en la semana 32.
15. Mejora de la medida de evaluación global del investigador (IGA) de AA desde el inicio en la semana 32.
16. Logro de la medida de resultado informada por el médico (ClinRO) para la pérdida de cabello de las cejas (EB) 0 o 1 con una mejora de >= 2 puntos desde el valor inicial (entre los participantes con la medida ClinRO para la pérdida de cabello EB >= 2 al inicio) en la semana 32.
17. Logro de la medida ClinRO para pérdida de cabello de pestañas (EL) 0 o 1 con una mejora de >= 2 puntos desde el inicio (entre participantes con medida ClinRO para pérdida de cabello EL 2 al inicio) en la semana 32.
18. Cambio desde el inicio en los síntomas, las emociones y las puntuaciones del dominio de funcionamiento de Skindex-16 AA en la semana 32.
19. Cambio desde el inicio en las anomalías histológicas e inmunológicas del tejido del cuero cabelludo en la semana 32.

Criterios de valoración exploratorios:

1. Cambio desde el inicio en las anomalías histológicas o inmunológicas del tejido de las glándulas salivales en participantes con síndrome similar a Sj(SqrRoot)(Delta)gren en la semana 32.
2. Cambio desde el inicio en anomalías histológicas o inmunológicas del tejido de la mucosa oral en la semana 32.
3. Cambio desde el inicio en las anomalías histológicas o inmunológicas del tejido gástrico en participantes con gastritis en la semana 32.
4. Cambio desde el inicio en anomalías histológicas o inmunológicas del tejido duodenal en participantes con disfunción intestinal en la semana 32.
5. Tiempo hasta el desarrollo de la(s) próxima(s) manifestación(es) asociada(s) a APECED durante el período de tratamiento de 32 semanas.
6. Número de manifestaciones asociadas a APECED desarrolladas durante el período de tratamiento de 32 semanas.
7. Desarrollo de nuevas manifestaciones asociadas con APECED durante el período de tratamiento de 32 semanas.
8. Cambio desde el inicio en las puntuaciones del cuestionario de calidad de vida (QOL) del síndrome del intestino irritable (SII) y sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado (SIBO) en participantes con disfunción intestinal en la semana 32.
9. Cambio desde el inicio en la tasa de flujo salival en participantes con síndrome similar a Sj(SqrRoot)(Delta)gren en la semana 32.
10. Cambio desde el inicio en los requisitos de dosis de corticosteroides, hormona adrenocorticotrópica, cortisol, electrolitos y niveles de renina en participantes con insuficiencia suprarrenal en la semana 32.
11. Cambio desde el inicio en los requisitos de dosis de reemplazo de hormona tiroidea, hormona estimulante de la tiroides (TSH), tiroxina libre y total, antitiroglobulina y anticuerpo de peroxidasa tiroidea en participantes con hipotiroidismo en la semana 32.
12. Cambio desde el inicio en los requisitos de reemplazo de calcio, hormona paratiroidea intacta y niveles de calcio en participantes con hipoparatiroidismo.
13. Cambio desde el inicio en los requisitos de insulina, hemoglobina A1C (HbA1c), glucosa en ayunas, insulina, péptido C, cetona en orina y niveles de glucosa en participantes con diabetes tipo 1 en la semana 32.
14. Cambio desde el inicio en los niveles de hormona estimulante del folículo, estradiol, hormona anti-M (raíz cuadrada), testosterona total y libre, y globulina transportadora de hormonas sexuales en participantes con hipogonadismo en la semana 32.
15. Cambio desde el inicio en los niveles de anticuerpos de factor intrínseco y vitamina B12 en participantes con anemia perniciosa en la semana 32.
16. Cambio desde el inicio en el índice de puntuación del área de vitíligo (VASI) en participantes con vitíligo en la semana 32.
17. Cambio desde el inicio en la puntuación del Índice de enfermedad de la superficie ocular (OSDI) en participantes con ojos secos en la semana 32.
18. Cambio con respecto a la medición inicial de la tinción con fluoresceína corneal (escala de clasificación), el tiempo de rotura lagrimal (TBUT, en segundos), la queratografía automatizada TBUT y las evaluaciones del menisco lagrimal en participantes con queratoconjuntivitis en la semana 32.
19. Cambio del grado inicial de enrojecimiento conjuntival en participantes con queratoconjuntivitis en la semana 32.
20. Cambio desde el inicio en la producción de lágrimas según lo evaluado por la prueba de Schirmer en participantes con síndrome similar a Sj(SqrRoot)(Delta)gren en la semana 32.
21. Cambio desde el inicio en la frecuencia y gravedad de la candidiasis oral, vaginal y/o ungueal durante el período de tratamiento de 32 semanas.
22. Cambio desde el inicio en el volumen del bazo medido por ultrasonido en la semana 32.
23. Cambio desde el inicio en la apariencia de las uñas en participantes con distrofia ungueal en la semana 32.
24. Mejora en ClinRO PRO para la apariencia de las uñas desde el inicio a las 32 semanas.
25. Cambio desde el inicio en los autoanticuerpos específicos de tejido y citoquinas durante el período de tratamiento de 32 semanas.
26. Cambio desde el inicio de los niveles de moléculas STAT fosforiladas en células mononucleares de sangre periférica (PBMC) durante el período de tratamiento de 32 semanas.
27. Cambio desde el inicio en los niveles séricos de IFN-Y, CXCL9, CXCL10 y/u otros biomarcadores de base inmunitaria durante el período de tratamiento de 32 semanas.
28. Cambio desde el inicio en el perfil transcripcional en sangre completa y biopsias de tejido durante el período de tratamiento de 32 semanas.
29. Cambio desde el inicio en el microbioma oral, vaginal, fecal y/o de la piel durante el período de tratamiento de 32 semanas.