Evaluer effektiviteten og sikkerheden af ​​Ruxolitinib ved genvækst af hår hos patienter med autoimmun polyendokrinopati Candidiasis ektodermal dystrofi (APECED)-associeret alopecia areata

Studiebeskrivelse:

Dette er et fase 2 åbent studie for at evaluere effektiviteten og sikkerheden af ​​den Janus-associerede kinase (JAK) hæmmer, ruxolitinib, ved svær APECED-associeret alopecia areata (AA). Efter en observationsperiode på 8 dage for at vurdere baseline sygdomstilstand, kan kvalificerede deltagere blive indlagt i op til 10 dage til et indlæggelsesbesøg for at begynde at modtage to gange daglig dosering af oral ruxolitinib. Dosis vil blive øget i uge 8 og 16, men kan opretholdes eller reduceres, hvis deltageren oplever visse bivirkninger (AE'er). Den samlede varighed af ruxolitinib-kuren er 8 måneder. Ved personlige studiebesøg vil deltagerne blive overvåget for AE'er/reaktioner og vil udfylde patientrapporterede udfaldsmålinger (PRO) for at spore deres symptomer og generelle velbefindende. Deltagerne vil også have tv-besøg i de måneder, hvor der ikke er noget personligt besøg, til AE-vurdering og lokale blodprøver til sikkerhedslaboratorier.

Familiemedlemmer eller husstandskontakter til deltagere vil også blive tilmeldt til at gennemføre en livskvalitetsundersøgelse til sammenligning med en tilsvarende patientundersøgelse.

Primært mål:

For at evaluere effektiviteten af ​​ruxolitinib på hårgenvækst hos deltagere med APECED-associeret AA.

Sekundære mål:

1. At evaluere sikkerheden af ​​ruxolitinib hos patienter med APECED-associeret AA.
2. For at vurdere yderligere mål for effektivitet relateret til hårgenvækst som reaktion på ruxolitinib-behandling.
3. For at undersøge effekten af ​​ruxolitinib på PRO'er relateret til hårgenvækst.
4. At evaluere virkningen af ​​ruxolitinib på histologiske og immunologiske egenskaber i huden.

Udforskende mål:

1. At undersøge virkningen af ​​ruxolitinib på forbedring af kliniske symptomer og tilhørende laboratorie-, histologiske og immunologiske abnormiteter i berørte organer og væv uden for huden.
2. At undersøge virkningen af ​​ruxolitinib på PRO'er af berørte organer og væv ud over huden.
3. At undersøge effekten af ​​ruxolitinib på forebyggelse af udvikling af nye APECED-associerede komplikationer i løbet af den 32-ugers behandlingsperiode.
4. At undersøge virkningerne af ruxolitinib på forbedring af immunologiske udlæsninger af overdreven interferon (IFN)->=/JAK/STAT-signalering i perifert blod og berørte organer og væv ud over huden.
5. For at bestemme om ruxolitinib-behandling påvirker sammensætningen af ​​mikrobielle samfund ved de mukokutane barrierer.

Primært slutpunkt:

Respons defineret som en 30 % forbedring fra baseline i Alopecia Tool (SALT) score efter 32 uger.

Sekundære endepunkter:

1. Forekomst af SAE'er, AE'er, der kræver seponering af studielægemidlet, og andre AE'er.
2. Opnåelse af 30 % forbedring af SALT-score (SALT^30) i uge 16.
3. Opnåelse af 50 % forbedring af SALT-score (SALT^50) i uge 32.
4. Opnåelse af SALT-score
5. Tid for deltagerne at opnå SALT-score
6. Tid for deltagerne til at opnå SALT^30 og SALT^50.
7. Procentdel af hårgenvækst i uge 32.
8. Forbedring af Alopecia Areata Symptom Impact Scale (AASIS) score fra baseline i uge 32.
9. Forbedring af Dermatology Life Quality Index (DLQI) score (voksne) fra baseline i uge 32.
10. Forbedring af Children's Dermatology Life Quality Index (CDLQI) score (pædiatri) fra baseline i uge 32.
11. Forbedring af Family Dermatology Life Quality Index (FDLQI) score (familiemedlemmer eller husstandskontakter) fra baseline i uge 32.
12. Forbedring af 36-Item Short Form Survey (SF-36) score (voksne) fra baseline i uge 32.
13. Forbedring af Pediatric Quality of Life Inventory (PedsQL)-score (pædiatri) fra baseline i uge 32.
14. PRO for Scalp Hair Assessment Score på 0 eller 1 med en >=2-point forbedring fra baseline blandt deltagere med en score på >=3 ved baseline i uge 32.
15. Forbedring af AA investigator global assessment (IGA) mål fra baseline i uge 32.
16. Opnåelse af kliniker-rapporteret resultat (ClinRO) mål for øjenbryn (EB) hårtab 0 eller 1 med >=2-point forbedring fra baseline (blandt deltagere med ClinRO mål for EB hårtab >=2 ved baseline) i uge 32.
17. Opnåelse af ClinRO mål for øjenvipper (EL) hårtab 0 eller 1 med >=2-point forbedring fra baseline (blandt deltagere med ClinRO mål for EL hårtab 2 ved baseline) i uge 32.
18. Ændring fra baseline i Skindex-16 AA-symptomer, følelser og fungerende domænescore i uge 32.
19. Ændring fra baseline i histologiske og immunologiske abnormiteter i hovedbundsvæv i uge 32.

Udforskende endepunkter:

1. Ændring fra baseline i histologiske eller immunologiske abnormiteter i spytkirtelvæv hos deltagere med Sj(SqrRoot)(Delta)gren s-lignende syndrom i uge 32.
2. Ændring fra baseline i histologiske eller immunologiske abnormiteter i mundslimhindevæv i uge 32.
3. Ændring fra baseline i histologiske eller immunologiske abnormiteter i mavevæv hos deltagere med gastritis i uge 32.
4. Ændring fra baseline i histologiske eller immunologiske abnormiteter i duodenalt væv hos deltagere med intestinal dysfunktion i uge 32.
5. Tid til udvikling af næste APECED-associerede manifestation(er) over den 32-ugers behandlingsperiode.
6. Antal APECED-associerede manifestationer udviklet over den 32-ugers behandlingsperiode.
7. Udvikling af nye APECED-associerede manifestationer i løbet af den 32-ugers behandlingsperiode.
8. Ændring fra baseline i IBS (Irritable Bowel Syndrome) livskvalitet (QOL) og tyndtarmsbakteriel overvækst (SIBO) spørgeskemascore hos deltagere med intestinal dysfunktion i uge 32.
9. Ændring fra baseline i spytstrømningshastighed hos deltagere med Sj(SqrRoot)(Delta)gren s-lignende syndrom i uge 32.
10. Ændring fra baseline i kortikosteroiddosiskrav, adrenokortikotropt hormon, cortisol, elektrolyt og reninniveauer hos deltagere med binyrebarkinsufficiens i uge 32.
11. Ændring fra baseline i krav til thyreoideahormonerstatningsdosis, thyreoidea-stimulerende hormon (TSH), fri og total thyroxin, anti-thyroglobulin og thyroidperoxidase-antistof hos deltagere med hypothyroidisme i uge 32.
12. Ændring fra baseline i krav til calciumerstatning, intakt parathyroidhormon og calciumniveauer hos deltagere med hypoparathyroidisme.
13. Ændring fra baseline i insulinbehov, hæmoglobin A1C (HbA1c), fastende glukose, insulin, c-peptid, urinketon og glukoseniveauer hos deltagere med type 1 diabetes i uge 32.
14. Ændring fra baseline i niveauer af follikelstimulerende hormon, østradiol, Anti-M(SqrRoot) llerisk hormon, totalt og frit testosteron og kønshormonbindende globulin hos deltagere med hypogonadisme i uge 32.
15. Ændring fra baseline i vitamin B12 og intrinsic factor antistofniveauer hos deltagere med perniciøs anæmi i uge 32.
16. Ændring fra baseline i Vitiligo Area Scoring Index (VASI) hos deltagere med vitiligo i uge 32.
17. Ændring fra baseline i Ocular Surface Disease Index score (OSDI) hos deltagere med tørre øjne i uge 32.
18. Ændring fra baseline mål corneal fluorescein-farvning (graderingsskala), tårebrudstid (TBUT, i sekunder), automatiseret keratografi TBUT og vurdering af tåremenisk hos deltagere med keratoconjunctivitis i uge 32.
19. Ændring fra baseline grad af konjunktival rødme hos deltagere med keratoconjunctivitis i uge 32.
20. Ændring fra baseline i tåreproduktion som vurderet ved Schirmers test hos deltagere med Sj(SqrRoot)(Delta)gren s-lignende syndrom i uge 32.
21. Ændring fra baseline i hyppighed og sværhedsgrad for oral, vaginal og/eller negle-candidiasis i løbet af den 32-ugers behandlingsperiode.
22. Ændring fra baseline i miltvolumen målt ved ultralyd i uge 32.
23. Ændring fra baseline i negleudseende hos deltagere med negledystrofi i uge 32.
24. Forbedring i ClinRO PRO for negleudseende fra baseline ved 32 uger.
25. Ændring fra baseline i cytokin- og vævsspecifikke autoantistoffer over den 32-ugers behandlingsperiode.
26. Ændring fra baseline af niveauer af phosphorylerede STAT-molekyler i perifere mononukleære blodceller (PBMC'er) i løbet af den 32-ugers behandlingsperiode.
27. Ændring fra baseline i serumniveauer af IFN-Y, CXCL9, CXCL10 og/eller andre immunbaserede biomarkører i løbet af den 32-ugers behandlingsperiode.
28. Ændring fra baseline i transkriptionel profil i fuldblods- og vævsbiopsier over den 32-ugers behandlingsperiode.
29. Ændring fra baseline i det orale, vaginale, afførings- og/eller hudmikrobiom i løbet af den 32-ugers behandlingsperiode.