Valutare l'efficacia e la sicurezza di Ruxolitinib sulla ricrescita dei capelli in pazienti con poliendocrinopatia autoimmune, candidiasi, distrofia ectodermica (APECED)-associata all'alopecia areata

Descrizione dello studio:

Questo è uno studio di fase 2 in aperto per valutare l'efficacia e la sicurezza dell'inibitore della chinasi associata a Janus (JAK), ruxolitinib, nell'alopecia areata (AA) associata ad APECED grave. Dopo un periodo di osservazione di 8 settimane per valutare lo stato di malattia al basale, i partecipanti idonei possono essere ammessi per un massimo di 10 giorni per una visita ospedaliera per iniziare a ricevere due dosi giornaliere di ruxolitinib orale. La dose verrà aumentata alle settimane 8 e 16, ma può essere mantenuta o ridotta se il partecipante manifesta determinati eventi avversi (EA). La durata totale del regime ruxolitinib è di 8 mesi. Durante le visite di studio di persona, i partecipanti saranno monitorati per eventi avversi/reazioni e completeranno le metriche dei risultati riportati dal paziente (PRO) per monitorare i loro sintomi e il benessere generale. I partecipanti avranno anche televisite durante i mesi in cui non ci sono visite di persona, per la valutazione di AE e prelievi di sangue locali per i laboratori di sicurezza.

Anche i membri della famiglia o i contatti familiari dei partecipanti saranno arruolati per completare un sondaggio sulla qualità della vita, per il confronto con un corrispondente sondaggio sui pazienti.

Obiettivo primario:

Valutare l'efficacia di ruxolitinib sulla ricrescita dei capelli nei partecipanti con AA associata ad APECED.

Obiettivi secondari:

1. Valutare la sicurezza di ruxolitinib nei pazienti con AA associata ad APECED.
2. Valutare ulteriori misure di efficacia relative alla ricrescita dei capelli in risposta al trattamento con ruxolitinib.
3. Studiare l'effetto di ruxolitinib sui PRO correlati alla ricrescita dei capelli.
4. Per valutare l'effetto di ruxolitinib sulle caratteristiche istologiche e immunologiche della pelle.

Obiettivi esplorativi:

1. Studiare l'effetto di ruxolitinib sul miglioramento dei sintomi clinici e delle anomalie di laboratorio, istologiche e immunologiche associate negli organi e nei tessuti colpiti oltre la pelle.
2. Studiare l'effetto di ruxolitinib sui PRO di organi e tessuti colpiti oltre la pelle.
3. Studiare l'effetto di ruxolitinib sulla prevenzione dello sviluppo di nuove complicanze associate all'APECED durante il periodo di trattamento di 32 settimane.
4. Esaminare gli effetti di ruxolitinib sul miglioramento delle letture immunologiche della segnalazione eccessiva di interferone (IFN)->=/JAK/STAT nel sangue periferico e negli organi e nei tessuti interessati oltre la pelle.
5. Determinare se il trattamento con ruxolitinib influisce sulla composizione delle comunità microbiche a livello delle barriere mucocutanee.

Endpoint primario:

Risposta definita come un miglioramento del 30% rispetto al basale nel punteggio SALT (Severity of Alopecia Tool) a 32 settimane.

Endpoint secondari:

1. Incidenza di eventi avversi gravi, eventi avversi che richiedono l'interruzione del farmaco in studio e altri eventi avversi.
2. Raggiungimento di un miglioramento del 30% del punteggio SALT (SALT^30) alla settimana 16.
3. Raggiungimento del 50% di miglioramento del punteggio SALT (SALT^50) alla settimana 32.
4. Raggiungimento del punteggio SALT
5. Tempo per i partecipanti di raggiungere il punteggio SALT
6. Tempo per i partecipanti di raggiungere SALT^30 e SALT^50.
7. Percentuale di ricrescita dei capelli alla settimana 32.
8. Miglioramento del punteggio AASIS (Alopecia Areata Symptom Impact Scale) rispetto al basale alla settimana 32.
9. Miglioramento del punteggio Dermatology Life Quality Index (DLQI) (adulti) rispetto al basale alla settimana 32.
10. Miglioramento del punteggio del Children's Dermatology Life Quality Index (CDLQI) (pediatria) rispetto al basale alla settimana 32.
11. Miglioramento del punteggio FDLQI (Family Dermatology Life Quality Index) (familiari o contatti familiari) rispetto al basale alla settimana 32.
12. Miglioramento del punteggio del 36-Item Short Form Survey (SF-36) (adulti) rispetto al basale alla settimana 32.
13. Miglioramento del punteggio Pediatric Quality of Life Inventory (PedsQL) (pediatria) rispetto al basale alla settimana 32.
14. PRO per il punteggio di valutazione dei capelli del cuoio capelluto pari a 0 o 1 con un miglioramento >=2 punti rispetto al basale tra i partecipanti con un punteggio >=3 al basale alla settimana 32.
15. Miglioramento della misura dell'AA investigator global assessment (IGA) rispetto al basale alla settimana 32.
16. Raggiungimento della misura dell'esito riferito dal medico (ClinRO) per la perdita di capelli del sopracciglio (EB) 0 o 1 con miglioramento >=2 punti rispetto al basale (tra i partecipanti con misura ClinRO per la perdita di capelli EB >=2 al basale) alla settimana 32.
17. Raggiungimento della misura ClinRO per la caduta dei capelli delle ciglia (EL) 0 o 1 con miglioramento >=2 punti rispetto al basale (tra i partecipanti con misura ClinRO per la caduta dei capelli EL 2 al basale) alla settimana 32.
18. Variazione rispetto al basale dei sintomi, delle emozioni e dei punteggi del dominio di funzionamento di Skindex-16 AA alla settimana 32.
19. Variazione rispetto al basale delle anomalie istologiche e immunologiche del tessuto del cuoio capelluto alla settimana 32.

Endpoint esplorativi:

1. Variazione rispetto al basale delle anomalie istologiche o immunologiche del tessuto delle ghiandole salivari nei partecipanti con sindrome Sj(SqrRoot)(Delta)gren s-like alla settimana 32.
2. Variazione rispetto al basale delle anomalie istologiche o immunologiche del tessuto della mucosa orale alla settimana 32.
3. Variazione rispetto al basale delle anomalie istologiche o immunologiche del tessuto gastrico nei partecipanti con gastrite alla settimana 32.
4. Variazione rispetto al basale delle anomalie istologiche o immunologiche del tessuto duodenale nei partecipanti con disfunzione intestinale alla settimana 32.
5. Tempo allo sviluppo delle successive manifestazioni associate all'APECED durante il periodo di trattamento di 32 settimane.
6. Numero di manifestazioni associate all'APECED sviluppate durante il periodo di trattamento di 32 settimane.
7. Sviluppo di nuove manifestazioni associate all'APECED durante il periodo di trattamento di 32 settimane.
8. Variazione rispetto al basale dei punteggi del questionario sulla qualità della vita (QOL) della sindrome dell'intestino irritabile (IBS) e sulla crescita eccessiva batterica dell'intestino tenue (SIBO) nei partecipanti con disfunzione intestinale alla settimana 32.
9. Variazione rispetto al basale della velocità del flusso salivare nei partecipanti con sindrome simile a Sj(SqrRoot)(Delta)gren s alla settimana 32.
10. Variazione rispetto al basale dei requisiti di dose di corticosteroidi, ormone adrenocorticotropo, cortisolo, elettroliti e livelli di renina nei partecipanti con insufficienza surrenalica alla settimana 32.
11. Variazione rispetto al basale del fabbisogno di dose sostitutiva dell'ormone tiroideo, dell'ormone stimolante la tiroide (TSH), della tiroxina libera e totale, dell'anti-tireoglobulina e dell'anticorpo perossidasi tiroidea nei partecipanti con ipotiroidismo alla settimana 32.
12. Variazione rispetto al basale dei requisiti di sostituzione del calcio, dell'ormone paratiroideo intatto e dei livelli di calcio nei partecipanti con ipoparatiroidismo.
13. Variazione rispetto al basale del fabbisogno di insulina, emoglobina A1C (HbA1c), glucosio a digiuno, insulina, c-peptide, chetoni nelle urine e livelli di glucosio nei partecipanti con diabete di tipo 1 alla settimana 32.
14. Variazione rispetto al basale dei livelli di ormone follicolo-stimolante, estradiolo, ormone anti-M(SqrRoot) lleriano, testosterone totale e libero e globulina legante gli ormoni sessuali nei partecipanti con ipogonadismo alla settimana 32.
15. Variazione rispetto al basale dei livelli di vitamina B12 e di anticorpi contro il fattore intrinseco nei partecipanti con anemia perniciosa alla settimana 32.
16. Variazione rispetto al basale nel Vitiligo Area Scoring Index (VASI) nei partecipanti con vitiligine alla settimana 32.
17. Variazione rispetto al basale del punteggio dell'indice di malattia della superficie oculare (OSDI) nei partecipanti con secchezza oculare alla settimana 32.
18. Variazione rispetto al basale: misurazione della colorazione corneale con fluoresceina (scala di valutazione), tempo di rottura lacrimale (TBUT, in secondi), cheratografia automatizzata TBUT e valutazioni del menisco lacrimale nei partecipanti con cheratocongiuntivite alla settimana 32.
19. Variazione rispetto al grado basale di arrossamento congiuntivale nei partecipanti con cheratocongiuntivite alla settimana 32.
20. Variazione rispetto al basale nella produzione lacrimale valutata dal test di Schirmer nei partecipanti con sindrome simile a Sj(SqrRoot)(Delta)gren s alla settimana 32.
21. Variazione rispetto al basale della frequenza e della gravità della candidosi orale, vaginale e/o delle unghie durante il periodo di trattamento di 32 settimane.
22. Variazione rispetto al basale del volume della milza misurata mediante ultrasuoni alla settimana 32.
23. Variazione rispetto al basale dell'aspetto delle unghie nei partecipanti con distrofia ungueale alla settimana 32.
24. Miglioramento in ClinRO PRO per l'aspetto delle unghie rispetto al basale a 32 settimane.
25. Variazione rispetto al basale degli autoanticorpi citochine e tessuto-specifici durante il periodo di trattamento di 32 settimane.
26. Variazione rispetto al basale dei livelli di molecole STAT fosforilate nelle cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC) durante il periodo di trattamento di 32 settimane.
27. Variazione rispetto al basale dei livelli sierici di IFN-Y, CXCL9, CXCL10 e/o altri biomarcatori a base immunitaria durante il periodo di trattamento di 32 settimane.
28. Variazione rispetto al basale del profilo trascrizionale nelle biopsie di sangue intero e tissutale durante il periodo di trattamento di 32 settimane.
29. Variazione rispetto al basale del microbioma orale, vaginale, fecale e/o cutaneo durante il periodo di trattamento di 32 settimane.