[Lu-177] Ludotadipep en el cáncer de próstata resistente a la castración (CPRC): investigación del fármaco y aplicación (LUCIDA)

Criterios de inclusión:

Los pacientes deben cumplir con los siguientes criterios para ser incluidos en las partes de la Fase 1 y la Fase 2a del ensayo:

1. Hombre y ≥ 18 años
2. Adenocarcinoma de próstata confirmado histológica o citológicamente sin diferenciación neuroendocrina o características de células pequeñas en el diagnóstico inicial

3. Progresión de la enfermedad en cualquiera de los siguientes: tratamiento previo con enzalutamida, abiraterona, apalutamida o un fármaco relacionado, definido por el cumplimiento de al menos uno de los siguientes criterios según el investigador de acuerdo con los criterios del Prostate Cancer Working Group 3 (PCWG3) [Scher et al. , 2016]:

   1. Progresión del PSA definida por un mínimo de dos niveles de PSA en aumento con al menos 1 semana de diferencia, idealmente tres mediciones sucesivas
   2. La progresión de la enfermedad de los tejidos blandos se define como un aumento >20 % en la suma de los diámetros de todas las lesiones diana en función de la suma de los diámetros desde que comenzó el tratamiento o la aparición de 1 o más lesiones nuevas según RECIST 1.1
   3. Progresión de la enfermedad ósea definida por dos o más lesiones nuevas en la gammagrafía ósea
4. Nivel sérico de testosterona < 50 ng/dL (< 0,5 ng/mL, < 1,7 nmol/L). Los pacientes pueden recibir una terapia de privación de andrógenos (ADT) en curso con un "superagonista" o antagonista de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH), y/o ser castrados quirúrgica o médicamente.
5. Los pacientes deben tener lesiones positivas para PSMA. Estos se definen como aquellos que tienen una captación de Ga 68-PSMA-11 mayor que la del parénquima hepático en una o más lesiones metastásicas de cualquier tamaño en cualquier sistema orgánico. Las lesiones negativas para PSMA se definen como aquellas que tienen una captación de PSMA igual o inferior a la del parénquima hepático en cualquier ganglio linfático con un eje corto de al menos 2,5 cm, en cualquier lesión metastásica de órganos sólidos con un eje corto de al menos 1,0 cm, o en cualquier lesión ósea metastásica con un componente de tejido blando de al menos 1,0 cm en el eje corto.
6. Los pacientes que reciben terapia con bisfosfonatos deben haber recibido dosis estables durante al menos 4 semanas antes del Día 1

7. Pacientes que han recibido un taxano o que no son elegibles o eligen no recibir quimioterapia basada en taxanos según sus preferencias personales o la opinión del médico. Ejemplos de condiciones que podrían hacer que un paciente no sea elegible o se niegue a recibir quimioterapia basada en taxanos incluyen los siguientes:

   1. Estado de rendimiento deficiente
   2. Intolerancia previa a agentes citotóxicos.
   3. Otras afecciones médicas graves, como neuropatía periférica sintomática Criterios de terminología común para eventos adversos (CTCAE) Grado 2 o superior; o enfermedad cardiovascular clínicamente significativa según el investigador
8. ECOG PS de 0 a 2 para la Fase 1 y de 0 a 1 para la Fase 2a
9. Esperanza de vida estimada de al menos 3 meses para la Fase 1 y 6 meses para la Fase 2a según lo determine el Investigador.
10. Para los pacientes que tienen parejas en edad fértil, la pareja y/o el paciente deben usar un método anticonceptivo con protección de barrera adecuada, que el investigador principal considere aceptable durante el estudio y durante los 3 meses posteriores a la última administración del fármaco del estudio.
11. Capaz y dispuesto a proporcionar consentimiento informado firmado y cumplir con los requisitos del protocolo

Criterio de exclusión:

Los pacientes serán excluidos del estudio si cumplen alguno de los siguientes criterios (se aplica tanto a la Fase 1 como a la Fase 2a):

1. Deterioro de la función de los órganos como lo demuestran los siguientes valores de laboratorio en la selección:

   1. Recuento absoluto de neutrófilos < 1500/μL
   2. Recuento de plaquetas < 100 000/μL
   3. Hemoglobina < 9,0 g/dL Nota: el paciente no puede haber recibido una transfusión de sangre o apoyo con factor de crecimiento en las 2 semanas anteriores a las evaluaciones de hematología de laboratorio de detección.
   4. Albúmina < 3,0 g/dL (30 g/L)
   5. Bilirrubina total > 2 veces el límite superior de la normalidad (ULN) a menos que en casos de enfermedad de Gilbert conocida o sospechada
   6. aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT) > 2,5 x LSN
   7. Depuración de creatinina calculada < 60 ml/min (ecuación de Cockroft-Gault), o actualmente en diálisis renal
2. Intervalo QT corregido para la frecuencia cardíaca (QTcF) > 470 ms
3. síndrome de Sjogren
4. Metástasis cerebral conocida o sospechada o enfermedad leptomeníngea activa
5. Antecedentes de otras neoplasias malignas en los 3 años anteriores, excepto carcinoma de células basales o de células escamosas, o cáncer de vejiga sin invasión muscular
6. Antecedentes de tromboembolismo activo en los últimos 3 meses del día 1
7. Infección persistente grave dentro de los 14 días anteriores al Día 1
8. Si se sabe que el paciente tiene una prueba de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) positiva para la infección activa por COVID-19 o signos o síntomas compatibles con COVID-19, en ausencia de una prueba de PCR positiva, dentro de los 5 días a partir de la fecha del consentimiento
9. Pacientes con cualquier condición médica u otras circunstancias que, a juicio del investigador, comprometan la obtención de datos fiables, la consecución de los objetivos del estudio o la finalización del estudio.
10. Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA), hipertensión no controlada o evidencia de enfermedad de las arterias coronarias (incluido un infarto de miocardio) en los 6 meses anteriores a la fecha del consentimiento
11. Pacientes que recibieron cualquier terapia antitumoral dentro de las 4 semanas del Día 1, con la excepción de abiraterona, enzalutamida o apalutamida, terapia con GnRH y agentes no radiactivos dirigidos al hueso
12. Superscan como se evidencia en la gammagrafía ósea de referencia
13. Tratamiento con estroncio-89, samario-153, renio-186, renio-188, radio-223 en los 6 meses anteriores al día 1
14. Irradiación hemicorporal previa
15. Terapia previa con radioligandos dirigidos contra PSMA
16. Cirugía mayor dentro de las 4 semanas del día 1
17. Radioisótopos buscadores de hueso emisores beta sistémicos anteriores
18. Radioterapia para el tratamiento del cáncer de próstata dentro de las 4 semanas del día 1
19. Uso de anticoagulantes dentro de los 3 meses anteriores al Día 1 para pacientes con antecedentes de condiciones tromboembólicas. Nota: Los pacientes que reciben anticoagulantes para la fibrilación auricular son elegibles para el estudio siempre que estén en una dosis estable de anticoagulantes.
20. Uso previo de cualquier producto a base de hierbas que se sabe que disminuye los niveles de PSA (por ejemplo, PC-SPES [esperanza del cáncer de próstata - suplemento dietético] o palma enana americana) dentro de los 30 días anteriores al Día 1
21. Inicio planificado de terapia alternativa para el cáncer de próstata, terapia de investigación o participación en ensayos clínicos durante el estudio

22. Antecedentes conocidos de infección por hepatitis B o C por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH):

    1. Se incluirán pacientes infectados por el VIH que estén sanos y tengan un riesgo bajo de resultados relacionados con el Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA).
    2. Los pacientes con antecedentes de hepatitis B o C podrán inscribirse si el ADN del virus de la hepatitis B (VHB) o el ARN del virus de la hepatitis C (VHC) son indetectables. En esta etapa temprana de desarrollo, la principal preocupación es el potencial de reactivación o empeoramiento de HBV o HCV por el efecto de la radiación en la función de los linfocitos.
23. Pacientes vulnerables (el investigador implicado en el estudio o su familia, personal investigador o alumnos del investigador implicado en el estudio)
24. Implantación de un dispositivo médico en investigación dentro de las 4 semanas del Día 1 o inscripción actual en un estudio de dispositivo o fármaco en investigación oncológico
25. Uso de fármacos en investigación dentro de las 4 semanas o menos de 5 semividas del día 1
26. Los pacientes están excluidos si se determina que un tratamiento distinto al proporcionado en este estudio es más apropiado según lo determine el investigador en función del paciente y las características de la enfermedad.