[Lu-177] Ludotadipep bei kastrationsresistentem Prostatakrebs (CRPC): Untersuchung von Arzneimittel und Anwendung (LUCIDA)

Einschlusskriterien:

Die Patienten müssen die folgenden Kriterien erfüllen, um sowohl in den Phase-1- als auch in den Phase-2a-Teil der Studie aufgenommen zu werden:

1. Männlich und ≥ 18 Jahre
2. Histologisch oder zytologisch gesichertes Adenokarzinom der Prostata ohne neuroendokrine Differenzierung oder kleinzellige Merkmale bei Erstdiagnose

3. Krankheitsprogression unter einem der folgenden: vorherige Enzalutamid-, Abirateron-, Apalutamid- oder verwandte Wirkstofftherapie, definiert durch Erfüllung mindestens eines der folgenden Kriterien pro Prüfarzt gemäß den Kriterien der Prostate Cancer Working Group 3 (PCWG3) [Scher et al , 2016]:

   1. PSA-Progression definiert durch mindestens zwei ansteigende PSA-Werte im Abstand von mindestens 1 Woche, idealerweise drei aufeinanderfolgende Messungen
   2. Progression der Weichteilerkrankung, definiert als >20 % Zunahme der Summe der Durchmesser aller Zielläsionen basierend auf der Summe der Durchmesser seit Behandlungsbeginn oder das Auftreten von 1 oder mehr neuen Läsionen gemäß RECIST 1.1
   3. Fortschreiten der Knochenerkrankung, definiert durch zwei oder mehr neue Läsionen im Knochenscan
4. Serum-Testosteronspiegel < 50 ng/dl (< 0,5 ng/ml, < 1,7 nmol/l). Die Patienten können sich einer andauernden Androgenentzugstherapie (ADT) mit einem „Superagonisten“ oder Antagonisten des luteinisierenden Hormon-freisetzenden Hormons (LHRH) unterziehen und/oder chirurgisch oder medizinisch kastriert werden.
5. Die Patienten müssen PSMA-positive Läsionen haben. Diese sind so definiert, dass sie eine Ga 68-PSMA-11-Aufnahme haben, die größer ist als die des Leberparenchyms, in einer oder mehreren metastatischen Läsionen jeder Größe in jedem Organsystem. PSMA-negative Läsionen sind definiert als eine PSMA-Aufnahme gleich oder geringer als die des Leberparenchyms in jedem Lymphknoten mit einer kurzen Achse von mindestens 2,5 cm, in allen metastatischen Läsionen solider Organe mit einer kurzen Achse von mindestens 1,0 cm, oder in jeder metastatischen Knochenläsion mit einer Weichteilkomponente von mindestens 1,0 cm in der kurzen Achse.
6. Patienten, die eine Bisphosphonat-Therapie erhalten, müssen mindestens 4 Wochen vor Tag 1 eine stabile Dosis erhalten haben

7. Patienten, die ein Taxan erhalten haben oder nicht geeignet sind oder sich aufgrund persönlicher Vorlieben oder der Meinung des Arztes gegen eine Taxan-basierte Chemotherapie entscheiden. Beispiele für Zustände, die einen Patienten ungeeignet machen oder ablehnen könnten, eine Taxan-basierte Chemotherapie zu erhalten, sind unter anderem:

   1. Schlechter Leistungsstatus
   2. Frühere Unverträglichkeit gegenüber Zytostatika
   3. Andere schwerwiegende Erkrankungen wie symptomatische periphere Neuropathie Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grad 2 oder höher; oder klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung nach Angaben des Prüfarztes
8. ECOG PS von 0 bis 2 für Phase 1 und 0 bis 1 für Phase 2a
9. Geschätzte Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten für Phase 1 und 6 Monaten für Phase 2a, wie vom Prüfarzt festgelegt.
10. Bei Patientinnen mit gebärfähigen Partnern muss der Partner und/oder Patient eine Verhütungsmethode mit angemessenem Barriereschutz anwenden, die vom leitenden Prüfarzt während der Studie und für 3 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments als akzeptabel erachtet wird.
11. In der Lage und bereit, eine unterzeichnete Einverständniserklärung abzugeben und die Protokollanforderungen einzuhalten

Ausschlusskriterien:

Patienten werden von der Studie ausgeschlossen, wenn sie eines der folgenden Kriterien erfüllen (gilt sowohl für Phase 1 als auch für Phase 2a):

1. Beeinträchtigte Organfunktion, belegt durch die folgenden Laborwerte beim Screening:

   1. Absolute Neutrophilenzahl < 1500/μl
   2. Thrombozytenzahl < 100.000/μl
   3. Hämoglobin < 9,0 g/dL Hinweis: Der Patient darf in den 2 Wochen vor den hämatologischen Untersuchungen im Labor keine Bluttransfusion oder Wachstumsfaktorunterstützung erhalten haben.
   4. Albumin < 3,0 g/dl (30 g/l)
   5. Gesamtbilirubin > 2 x Obergrenze des Normalwerts (ULN), außer bei bekannter oder vermuteter Gilbert-Krankheit
   6. Aspartat-Aminotransferase (AST) oder Alanin-Aminotransferase (ALT) > 2,5 x ULN
   7. Berechnete Kreatinin-Clearance < 60 ml/min (Cockroft-Gault-Gleichung) oder derzeit unter Nierendialyse
2. Herzfrequenzkorrigiertes QT-Intervall (QTcF) > 470 ms
3. Sjögren-Syndrom
4. Bekannte oder vermutete Hirnmetastasen oder aktive leptomeningeale Erkrankung
5. Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen innerhalb der letzten 3 Jahre, außer Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom oder nicht muskelinvasivem Blasenkrebs
6. Geschichte der aktiven Thromboembolie innerhalb der letzten 3 Monate von Tag 1
7. Schwerwiegende anhaltende Infektion innerhalb von 14 Tagen vor Tag 1
8. Wenn bekannt ist, dass der Patient innerhalb von 5 Tagen ab dem Datum der Einwilligung einen positiven Polymerase-Kettenreaktionstest (PCR) auf eine aktive COVID-19-Infektion oder Anzeichen oder Symptome aufweist, die mit COVID-19 übereinstimmen, ohne dass ein positiver PCR-Test vorliegt
9. Patienten mit einem medizinischen Zustand oder anderen Umständen, die nach Ansicht des Prüfarztes die Beschaffung verlässlicher Daten, das Erreichen der Studienziele oder den Abschluss der Studie beeinträchtigen
10. Vorgeschichte von dekompensierter Herzinsuffizienz der New York Heart Association (NYHA) Klasse III oder IV, unkontrollierter Bluthochdruck oder Anzeichen einer koronaren Herzkrankheit (einschließlich eines Myokardinfarkts) innerhalb der letzten 6 Monate ab dem Datum der Einwilligung
11. Patienten, die innerhalb von 4 Wochen nach Tag 1 eine Antitumortherapie erhalten haben, mit Ausnahme von Abirateron, Enzalutamid oder Apalutamid, GnRH-Therapie und nicht-radioaktiven, auf den Knochen zielenden Wirkstoffen
12. Superscan, wie auf Basislinien-Knochenscan nachgewiesen
13. Behandlung mit Strontium-89, Samarium-153, Rhenium-186, Rhenium-188, Radium-223 innerhalb von 6 Monaten vor Tag 1
14. Vorherige Halbkörperbestrahlung
15. Vorherige PSMA-gerichtete Radioligandentherapie
16. Größere Operation innerhalb von 4 Wochen nach Tag 1
17. Frühere systemische Beta-emittierende knochensuchende Radioisotope
18. Strahlentherapie zur Behandlung von Prostatakrebs innerhalb von 4 Wochen nach Tag 1
19. Anwendung von Antikoagulanzien innerhalb von 3 Monaten vor Tag 1 bei Patienten mit thromboembolischen Erkrankungen in der Vorgeschichte. Hinweis: Patienten, die Antikoagulanzien gegen Vorhofflimmern erhalten, sind für die Studie geeignet, solange sie eine stabile Dosis von Antikoagulanzien erhalten
20. Vorherige Verwendung von pflanzlichen Produkten, von denen bekannt ist, dass sie den PSA-Spiegel senken (z. B. PC-SPES [Prostate Cancer Hope – Nahrungsergänzungsmittel] oder Sägepalme) innerhalb von 30 Tagen vor Tag 1
21. Geplanter Beginn einer alternativen Therapie für Prostatakrebs, Prüftherapie oder Teilnahme an klinischen Studien während der Studie

22. Bekannte Vorgeschichte einer Hepatitis B- oder C-Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV):

    1. HIV-infizierte Patienten, die gesund sind und ein geringes Risiko für Folgen des erworbenen Immunschwächesyndroms (AIDS) haben, werden eingeschlossen.
    2. Patienten mit Hepatitis B oder C in der Vorgeschichte dürfen sich anmelden, wenn Hepatitis-B-Virus (HBV)-DNA oder Hepatitis-C-Virus (HCV)-RNA nicht nachweisbar sind. In diesem frühen Entwicklungsstadium besteht die Hauptsorge in der möglichen Reaktivierung oder Verschlechterung von HBV oder HCV durch die Wirkung der Bestrahlung auf die Lymphozytenfunktion.
23. Gefährdete Patienten (der an der Studie beteiligte Prüfer oder seine/ihre Familie, Forschungsmitarbeiter oder Studenten des an der Studie beteiligten Prüfers)
24. Implantation des medizinischen Prüfgeräts innerhalb von 4 Wochen nach Tag 1 oder aktuelle Aufnahme in eine Studie mit onkologischen Prüfpräparaten oder -geräten
25. Verwendung von Prüfpräparaten innerhalb von 4 Wochen oder weniger als 5 Halbwertszeiten von Tag 1
26. Patienten werden ausgeschlossen, wenn eine andere als die in dieser Studie vorgesehene Behandlung als geeigneter erachtet wird, wie vom Prüfarzt basierend auf den Patienten- und Krankheitsmerkmalen festgelegt