[Lu-177]Ludotadipep no câncer de próstata resistente à castração (CRPC): investigação de medicamentos e aplicações (LUCIDA)

Critério de inclusão:

Os pacientes devem atender aos seguintes critérios para serem incluídos nas partes da Fase 1 e Fase 2a do estudo:

1. Masculino e ≥ 18 anos
2. Adenocarcinoma da próstata confirmado histologicamente ou citologicamente sem diferenciação neuroendócrina ou características de pequenas células no diagnóstico inicial

3. Progressão da doença em qualquer um dos seguintes: terapia anterior com enzalutamida, abiraterona, apalutamida ou agente relacionado conforme definido pelo cumprimento de pelo menos um dos seguintes critérios pelo investigador de acordo com os critérios do Prostate Cancer Working Group 3 (PCWG3) [Scher et al , 2016]:

   1. Progressão do PSA definida por um mínimo de dois níveis crescentes de PSA com pelo menos 1 semana de intervalo, idealmente três medições sucessivas
   2. Progressão da doença dos tecidos moles definida como > 20% de aumento na soma dos diâmetros de todas as lesões-alvo com base na soma dos diâmetros desde o início do tratamento ou o aparecimento de 1 ou mais novas lesões pelo RECIST 1.1
   3. Progressão da doença óssea definida por duas ou mais novas lesões na cintilografia óssea
4. Nível sérico de testosterona < 50 ng/dL (< 0,5 ng/mL, < 1,7 nmol/L). Os pacientes podem ter terapia de privação de androgênio (ADT) em andamento com um hormônio liberador do hormônio luteinizante (LHRH) "super-agonista" ou antagonista e/ou ser cirurgicamente ou clinicamente castrados.
5. Os pacientes devem ter lesões positivas para PSMA. Estes são definidos como tendo captação de Ga 68-PSMA-11 maior que a do parênquima hepático em uma ou mais lesões metastáticas de qualquer tamanho em qualquer sistema orgânico. As lesões PSMA-negativas são definidas como tendo captação de PSMA igual ou inferior à do parênquima hepático em qualquer linfonodo com um eixo curto de pelo menos 2,5 cm, em qualquer lesão metastática de órgãos sólidos com um eixo curto de pelo menos 1,0 cm, ou em qualquer lesão óssea metastática com componente de tecido mole de pelo menos 1,0 cm no eixo curto.
6. Os pacientes que recebem terapia com bisfosfonatos devem estar em doses estáveis ​​por pelo menos 4 semanas antes do Dia 1

7. Pacientes que receberam um taxano ou são inelegíveis ou optam por não receber quimioterapia à base de taxano com base na preferência pessoal ou na opinião do médico. Exemplos de condições que podem tornar um paciente inelegível ou se recusar a receber quimioterapia à base de taxano incluem o seguinte:

   1. Status de desempenho insatisfatório
   2. Intolerância prévia a agentes citotóxicos
   3. Outras condições médicas graves, como neuropatia periférica sintomática Critério de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE) Grau 2 ou superior; ou doença cardiovascular clinicamente significativa pelo investigador
8. ECOG PS de 0 a 2 para a Fase 1 e 0 a 1 para a Fase 2a
9. Expectativa de vida estimada de pelo menos 3 meses para a Fase 1 e 6 meses para a Fase 2a, conforme determinado pelo Investigador.
10. Para pacientes que têm parceiros com potencial para engravidar, o parceiro e/ou paciente deve usar um método de controle de natalidade com proteção de barreira adequada, considerado aceitável pelo investigador principal durante o estudo e por 3 meses após a última administração do medicamento do estudo.
11. Capaz e disposto a fornecer consentimento informado assinado e cumprir os requisitos do protocolo

Critério de exclusão:

Os pacientes serão excluídos do estudo se atenderem a qualquer um dos seguintes critérios (aplica-se à Fase 1 e à Fase 2a):

1. Função de órgão prejudicada, conforme evidenciado pelos seguintes valores laboratoriais na Triagem:

   1. Contagem absoluta de neutrófilos < 1500/μL
   2. Contagem de plaquetas < 100.000/μL
   3. Hemoglobina < 9,0 g/dL Nota: o paciente não pode ter recebido transfusão de sangue ou suporte de fator de crescimento nas 2 semanas anteriores às avaliações laboratoriais de hematologia de triagem.
   4. Albumina < 3,0 g/dL (30 g/L)
   5. Bilirrubina total > 2 x limite superior do normal (LSN), exceto em casos de doença de Gilbert conhecida ou suspeita
   6. aspartato aminotransferase (AST) ou alanina aminotransferase (ALT) > 2,5 x LSN
   7. Depuração de creatinina calculada < 60 mL/min (equação de Cockroft-Gault) ou atualmente em diálise renal
2. Intervalo QT corrigido para frequência cardíaca (QTcF) > 470 mseg
3. síndrome de Sjogren
4. Metástase cerebral conhecida ou suspeita ou doença leptomeníngea ativa
5. História de outra malignidade nos últimos 3 anos, exceto carcinoma basocelular ou espinocelular ou câncer de bexiga não invasivo do músculo
6. História de tromboembolismo ativo nos últimos 3 meses do Dia 1
7. Infecção persistente grave nos 14 dias anteriores ao Dia 1
8. Se o paciente tiver um teste de reação em cadeia da polimerase (PCR) positivo para infecção ativa por COVID-19 ou sinais ou sintomas consistentes com COVID-19, na ausência de um teste de PCR positivo, dentro de 5 dias a partir da data de consentimento
9. Pacientes com qualquer condição médica ou outras circunstâncias que, na opinião do investigador, comprometam a obtenção de dados confiáveis, alcance dos objetivos do estudo ou conclusão do estudo
10. História de insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA), hipertensão não controlada ou evidência de doença arterial coronariana (incluindo infarto do miocárdio) nos últimos 6 meses a partir da data de consentimento
11. Pacientes que receberam qualquer terapia antitumoral dentro de 4 semanas do Dia 1, com exceção de abiraterona, enzalutamida ou apalutamida, terapia com GnRH e agentes não radioativos direcionados ao osso
12. Superscan como evidenciado na cintilografia óssea de linha de base
13. Tratamento com Estrôncio-89, Samário-153, Rênio-186, Rênio-188, Rádio-223 dentro de 6 meses antes do Dia 1
14. Irradiação prévia de hemi-corpo
15. Terapia anterior com radioligando direcionado a PSMA
16. Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas do dia 1
17. Radioisótopos de busca de osso emissores beta sistêmicos anteriores
18. Radioterapia para tratamento de câncer de próstata dentro de 4 semanas do dia 1
19. Uso de anticoagulantes dentro de 3 meses antes do Dia 1 para pacientes com histórico de condições tromboembólicas. Nota: Os pacientes que recebem anticoagulantes para fibrilação atrial são elegíveis para o estudo, desde que estejam em uma dose estável de anticoagulantes
20. Uso prévio de qualquer produto fitoterápico conhecido por diminuir os níveis de PSA (por exemplo, PC-SPES [esperança de câncer de próstata - suplemento dietético] ou saw palmetto) dentro de 30 dias antes do Dia 1
21. Início planejado de terapia alternativa para câncer de próstata, terapia experimental ou participação em ensaios clínicos durante o estudo

22. História conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) hepatite B ou C:

    1. Pacientes infectados pelo HIV que são saudáveis ​​e têm baixo risco de desfechos relacionados à Síndrome de Imunodeficiência Adquirida (AIDS) serão incluídos.
    2. Pacientes com histórico de hepatite B ou C poderão se inscrever se o DNA do vírus da hepatite B (HBV) ou o RNA do vírus da hepatite C (HCV) forem indetectáveis. Neste estágio inicial de desenvolvimento, a principal preocupação é o potencial de reativação ou piora do HBV ou HCV devido ao efeito da radiação na função dos linfócitos.
23. Pacientes vulneráveis ​​(o investigador envolvido no estudo ou sua família, equipe de pesquisa ou alunos do investigador envolvido no estudo)
24. Implantação de dispositivo médico experimental dentro de 4 semanas do Dia 1 ou inscrição atual em medicamento oncológico experimental ou estudo de dispositivo
25. Uso de drogas experimentais dentro de 4 semanas ou menos de 5 meias-vidas do Dia 1
26. Os pacientes são excluídos se o tratamento diferente do tratamento fornecido neste estudo for considerado mais apropriado conforme determinado pelo investigador com base no paciente e nas características da doença