[Lu-177] Ludotadipep nel cancro alla prostata resistente alla castrazione (CRPC): indagine sul farmaco e applicazione (LUCIDA)

Criterio di inclusione:

I pazienti devono soddisfare i seguenti criteri per essere inclusi in entrambe le parti della fase 1 e della fase 2a dello studio:

1. Maschio e ≥ 18 anni
2. Adenocarcinoma della prostata confermato istologicamente o citologicamente senza differenziazione neuroendocrina o caratteristiche a piccole cellule alla diagnosi iniziale

3. Progressione della malattia in uno qualsiasi dei seguenti: precedente terapia con enzalutamide, abiraterone, apalutamide o agente correlato, come definito dal rispetto di almeno uno dei seguenti criteri secondo lo sperimentatore in conformità con i criteri del Prostate Cancer Working Group 3 (PCWG3) [Scher et al. , 2016]:

   1. Progressione del PSA definita da un minimo di due livelli di PSA in aumento a distanza di almeno 1 settimana, idealmente tre misurazioni successive
   2. Progressione della malattia dei tessuti molli definita come aumento >20% della somma dei diametri di tutte le lesioni target in base alla somma dei diametri dall'inizio del trattamento o alla comparsa di 1 o più nuove lesioni secondo RECIST 1.1
   3. Progressione della malattia ossea definita da due o più nuove lesioni alla scintigrafia ossea
4. Livello sierico di testosterone < 50 ng/dL (< 0,5 ng/mL, < 1,7 nmol/L). I pazienti possono essere sottoposti a terapia di deprivazione androgenica (ADT) in corso con un "super-agonista" o antagonista dell'ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante (LHRH) e/o essere castrati chirurgicamente o medicamente.
5. I pazienti devono avere lesioni PSMA positive. Questi sono definiti come aventi un assorbimento di Ga 68-PSMA-11 maggiore di quello del parenchima epatico in una o più lesioni metastatiche di qualsiasi dimensione in qualsiasi sistema di organi. Le lesioni PSMA-negative sono definite come aventi captazione di PSMA uguale o inferiore a quella del parenchima epatico in qualsiasi linfonodo con un asse corto di almeno 2,5 cm, in qualsiasi lesione metastatica di organi solidi con un asse corto di almeno 1,0 cm, o in qualsiasi lesione ossea metastatica con una componente di tessuto molle di almeno 1,0 cm nell'asse corto.
6. I pazienti in terapia con bifosfonati devono aver assunto dosi stabili per almeno 4 settimane prima del Giorno 1

7. Pazienti che hanno ricevuto un taxano o non sono idonei o scelgono di non ricevere chemioterapia a base di taxani in base alle preferenze personali o all'opinione del medico. Esempi di condizioni che potrebbero rendere un paziente non idoneo o rifiutare di ricevere la chemioterapia a base di taxani includono quanto segue:

   1. Stato delle prestazioni scarso
   2. Pregressa intolleranza agli agenti citotossici
   3. Altre gravi condizioni mediche come la neuropatia periferica sintomatica Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grado 2 o superiore; o malattia cardiovascolare clinicamente significativa secondo lo sperimentatore
8. PS ECOG da 0 a 2 per la Fase 1 e da 0 a 1 per la Fase 2a
9. Aspettativa di vita stimata di almeno 3 mesi per la Fase 1 e 6 mesi per la Fase 2a come determinato dallo Sperimentatore.
10. Per le pazienti che hanno partner in età fertile, il partner e/o la paziente devono utilizzare un metodo di controllo delle nascite con un'adeguata protezione di barriera, ritenuto accettabile dal ricercatore principale durante lo studio e per 3 mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio.
11. In grado e disposto a fornire il consenso informato firmato e a rispettare i requisiti del protocollo

Criteri di esclusione:

I pazienti saranno esclusi dallo studio se soddisfano uno dei seguenti criteri (si applica sia alla Fase 1 che alla Fase 2a):

1. Funzione d'organo compromessa come evidenziato dai seguenti valori di laboratorio allo screening:

   1. Conta assoluta dei neutrofili < 1500/μL
   2. Conta piastrinica < 100.000/μL
   3. Emoglobina < 9,0 g/dL Nota: il paziente non può aver ricevuto trasfusioni di sangue o supporto del fattore di crescita nelle 2 settimane precedenti le valutazioni ematologiche di laboratorio di screening.
   4. Albumina < 3,0 g/dL (30 g/L)
   5. Bilirubina totale > 2 volte il limite superiore della norma (ULN) a meno che non si tratti di malattia di Gilbert nota o sospetta
   6. aspartato aminotransferasi (AST) o alanina aminotransferasi (ALT) > 2,5 x ULN
   7. Clearance della creatinina calcolata < 60 ml/min (equazione di Cockroft-Gault) o attualmente in dialisi renale
2. Intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca (QTcF) > 470 msec
3. sindrome di Sjogren
4. Metastasi cerebrali note o sospette o malattia leptomeningea attiva
5. Storia di altri tumori maligni nei 3 anni precedenti, ad eccezione del carcinoma a cellule basali o a cellule squamose o del carcinoma della vescica non muscolo-invasivo
6. Anamnesi di tromboembolia attiva negli ultimi 3 mesi dal giorno 1
7. Infezione grave persistente entro 14 giorni prima del Giorno 1
8. Se il paziente è noto per avere un test di reazione a catena della polimerasi (PCR) positivo per infezione attiva da COVID-19 o segni o sintomi compatibili con COVID-19, in assenza di un test PCR positivo, entro 5 giorni dalla data del consenso
9. Pazienti con qualsiasi condizione medica o altre circostanze che, secondo l'opinione dello sperimentatore, compromettono l'ottenimento di dati affidabili, il raggiungimento degli obiettivi dello studio o il completamento dello studio
10. Storia di insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA), ipertensione incontrollata o evidenza di malattia coronarica (incluso un infarto miocardico) nei 6 mesi precedenti dalla data del consenso
11. Pazienti che hanno ricevuto qualsiasi terapia antitumorale entro 4 settimane dal giorno 1, ad eccezione di abiraterone, enzalutamide o apalutamide, terapia con GnRH e agenti mirati alle ossa non radioattivi
12. Superscan come evidenziato sulla scintigrafia ossea di base
13. Trattamento con stronzio-89, samario-153, renio-186, renio-188, radio-223 entro 6 mesi prima del giorno 1
14. Precedente irradiazione emi-corpo
15. Precedente terapia con radioligando mirata al PSMA
16. Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane dal giorno 1
17. Precedenti radioisotopi sistemici a ricerca ossea che emettono beta
18. Radioterapia per il trattamento del cancro alla prostata entro 4 settimane dal giorno 1
19. Uso di anticoagulanti nei 3 mesi precedenti il ​​Giorno 1 per i pazienti con anamnesi di condizioni tromboemboliche. Nota: i pazienti che ricevono anticoagulanti per la fibrillazione atriale sono eleggibili per lo studio purché assumano una dose stabile di anticoagulanti
20. Uso precedente di qualsiasi prodotto a base di erbe noto per ridurre i livelli di PSA (ad es. PC-SPES [speranza per il cancro alla prostata - integratore alimentare] o saw palmetto) entro 30 giorni prima del giorno 1
21. Inizio pianificato di una terapia alternativa per il cancro alla prostata, terapia sperimentale o partecipazione a studi clinici durante lo studio

22. Storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) da epatite B o C:

    1. Saranno inclusi pazienti con infezione da HIV che sono sani e hanno un basso rischio di esiti correlati alla sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS).
    2. I pazienti con una storia di epatite B o C potranno iscriversi se il DNA del virus dell'epatite B (HBV) o l'RNA del virus dell'epatite C (HCV) non sono rilevabili. In questa fase iniziale dello sviluppo, la preoccupazione principale è la potenziale riattivazione o il peggioramento dell'HBV o dell'HCV a causa dell'effetto delle radiazioni sulla funzione dei linfociti.
23. Pazienti vulnerabili (lo sperimentatore coinvolto nello studio o la sua famiglia, il personale di ricerca o gli studenti dello sperimentatore coinvolti nello studio)
24. Impianto di dispositivo medico sperimentale entro 4 settimane dal giorno 1 o arruolamento in corso nello studio di farmaci o dispositivi sperimentali oncologici
25. Uso di farmaci sperimentali entro 4 settimane o meno di 5 emivite dal giorno 1
26. I pazienti sono esclusi se il trattamento diverso dal trattamento fornito in questo studio è ritenuto più appropriato come determinato dallo sperimentatore in base alle caratteristiche del paziente e della malattia