Un estudio de XZP-3621 en pacientes chinos con NSCLC ALK positivo

Criterios de inclusión:

1. Los pacientes deben tener entre 18 y 75 años;
2. Pacientes con diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de NSCLC avanzado o recurrente (Estadio IIIB y IIIC no susceptible de tratamiento multimodal) o metastásico (Estadio IV) que es ALK positivo donde el estado ALK se determina mediante la prueba de inmunohistoquímica (IHC) de Ventana o FISH o PCR o NGS, se requiere suficiente tejido tumoral disponible para realizar el estado ALK si no se determina.

3. El sujeto debe tener:

   (en la cohorte 1) Sin tratamiento previo con cualquier inhibidor de ALK. (en la cohorte 2) Progresión de la enfermedad después de crizotinib como único inhibidor de ALK. (en la Cohorte 3) Progresión de la enfermedad después de otros inhibidores de ALK, incluido o no crizotinib tratado previamente.

4. Puntuación de estado funcional (PS) del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0 a 2;
5. Todos los Sujetos deben tener al menos 1 lesión diana extracraneal medible según RECIST v1.1 que no haya sido irradiada previamente.

6. Las metástasis del SNC están permitidas si:

   1. Asintomático: sin tratamiento y que actualmente no requiere tratamiento con corticosteroides, o
   2. Previamente diagnosticado y el tratamiento se ha completado con recuperación total de los efectos agudos de la radioterapia o la cirugía antes de la inscripción, y si el tratamiento con corticosteroides para estas metástasis se ha retirado durante al menos 4 semanas con estabilidad neurológica.
   3. Tales casos no están permitidos, como la enfermedad leptomeníngea (LMD) o la meningitis carcinomatosa (CM) si se visualizan en imágenes de resonancia magnética (MRI), o si se dispone de una citología positiva de LCR inicial.
7. Se han recuperado de toxicidades relacionadas con una terapia anticancerígena previa según los criterios de terminología común para eventos adversos (NCI CTCAE) v5.0 del instituto nacional del cáncer de grado inferior o igual a (<=)2. (Nota: se permiten la alopecia relacionada con el tratamiento y los EA que, a juicio del investigador, no constituyen un riesgo de seguridad para el sujeto).
8. La quimioterapia y la radioterapia previas (que no sean paliativas) deben completarse al menos 4 semanas antes de la administración inicial; La radioterapia paliativa debe completarse 1 semana antes de la administración inicial.
9. Los pacientes tratados con cualquier inhibidor de ALK deben suspenderse durante ≥5 de vida media o 14 días, lo que sea más largo, antes de administrar por primera vez las tabletas de XZP-3621;
10. Esperanza de vida de al menos 12 semanas;

11. Función adecuada del sistema de órganos, definida como sigue:

    1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5 x 109/L; Plaquetas ≥100 x 109/L;Hemoglobina ≥9 g/dL (≥90 g/L)
    2. Bilirrubina total ≤1,5 ​​veces el límite superior de la normalidad (LSN); alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤2,5 *LSN si no hay compromiso hepático o ≤5 *LSN con compromiso hepático.
    3. Creatinina < 1,5 *LSN. Si es >1,5 * ULN, el paciente aún puede ser elegible si el aclaramiento de creatinina calculado es >50 ml/min (0,83 ml/s) según lo calculado por el método de Cockcroft-Gault.
12. Prueba de embarazo en suero (para mujeres en edad fértil) negativa en la selección.
13. Capacidad para comprender la naturaleza de este ensayo y dar su consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

• Los pacientes que cumplan con cualquiera de los siguientes criterios serán excluidos del estudio:

  1. Combinado con cáncer de pulmón de células pequeñas;
  2. Derrame pleural/peritoneal maligno no controlado y/o derrame pericárdico (no controlado significa que el derrame aumenta significativamente dentro de una semana después de la extracción y tiene síntomas obvios que requieren una punción adicional u otra intervención);
  3. Se excluyen los pacientes con una neoplasia maligna previa en los últimos 5 años (que no sean carcinoma basocelular de la piel tratado curativamente, cáncer gastrointestinal (GI) temprano mediante resección endoscópica, carcinoma in situ del cuello uterino);
  4. Antecedentes de tratamiento previo de trasplante de órganos, células madre hematopoyéticas o trasplante de médula ósea;
  5. El paciente se ha sometido a una cirugía mayor en las 4 semanas previas (2 semanas para la resección de metástasis cerebrales) a la primera dosis del fármaco del estudio o no se ha recuperado de los efectos secundarios de dicho procedimiento;
  6. Infección bacteriana, fúngica o vírica activa y clínicamente significativa, incluido el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC) (p. ej., en caso de positividad conocida de anticuerpos HBsAg o VHC);
  7. Virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) conocido;
  8. Infecciones clínicamente activas que afectan la seguridad de los sujetos, incluida la tuberculosis activa;
  9. Hiperglucemia no controlada;
  10. Sujeto con características predisponentes para pancreatitis aguda según el criterio del investigador, que incluyen, entre otros, enfermedad de cálculos biliares actual, antecedentes de pancreatitis o antecedentes de aumento de amilasa o lipasa debido a enfermedad pancreática dentro de los 28 días posteriores a la administración inicial;
  11. Sujeto con trastornos electrolíticos no controlados (p. ej., niveles bajos de calcio, niveles bajos de magnesio o hipopotasemia) identificados por el investigador;
  12. incapaz de tragar;
  13. Antecedentes de fibrosis intersticial extensa, diseminada, bilateral o presencia de grado 3 o 4 o enfermedad pulmonar intersticial, incluidos antecedentes de neumonitis, neumonitis por hipersensibilidad, neumonía intersticial, enfermedad pulmonar intersticial, bronquiolitis obliterante y fibrosis pulmonar;

  14. Condiciones cardíacas vasculares (tanto arteriales como venosas) y no vasculares clínicamente significativas (activas o dentro de los 3 meses anteriores a la inscripción), que pueden incluir, entre otras:

      1. Enfermedad arterial como accidente cerebrovascular/accidente cerebrovascular (incluido el ataque isquémico transitorio - AIT), infarto de miocardio, angina inestable;
      2. enfermedades venosas tales como trombosis venosa cerebral, embolia pulmonar sintomática;
      3. Enfermedad cardiaca no vascular, como insuficiencia cardiaca congestiva (Clase de clasificación de la New York Heart Association ≥ II), bloqueo AV de segundo o tercer grado (a menos que sea estimulado) o cualquier bloqueo AV con PR >220 mseg; o arritmias cardíacas en curso de NCI CTCAE Grado ≥2, fibrilación auricular no controlada de cualquier grado, bradicardia definida como <50 lpm (a menos que el paciente esté sano, como corredores de larga distancia, etc.), electrocardiograma (ECG) leído por máquina con QTc >470 mseg, o síndrome de QT largo congénito;
  15. Hipertensión no controlada definida por una Presión Arterial Sistólica (PAS) ≥ 150 mm Hg y/o Presión Arterial Diastólica (PAD) ≥ 95 mm Hg;
  16. El paciente tiene deterioro de la función GI o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de XZP-3621 (p. ej., enfermedades ulcerativas, náuseas, vómitos, diarrea o síndrome de malabsorción no controlados);

  17. Paciente que recibe tratamiento con medicamentos que cumplen uno de los siguientes criterios y que no se pueden suspender al menos 14 días antes del inicio del tratamiento con XZP-3621 y durante la duración del estudio;

      • Inhibidores fuertes o inductores fuertes de CYP3A4.
      • Medicamentos con riesgo conocido de prolongar el intervalo QT o inducir Torsades de Pointes.
  18. Participación en otros estudios que involucren medicamentos en investigación dentro de los 28 días anteriores al ingreso al estudio y/o durante la participación en el estudio;
  19. Pacientes mujeres embarazadas; pacientes femeninas lactantes;
  20. Antecedentes de hipersensibilidad a cualquiera de los aditivos en la formulación del fármaco XZP-3621 o crizotinib;
  21. Otra afección médica o psiquiátrica aguda o crónica grave, incluida la ideación o conducta suicida reciente (en el último año) o activa;
  22. anormalidad de laboratorio que puede aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del producto en investigación o puede interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador y/o del patrocinador, haría que el sujeto no fuera apropiado para participar en este estudio.