Uno studio su XZP-3621 in pazienti cinesi con NSCLC ALK positivo

Criterio di inclusione:

1. I pazienti devono avere un'età compresa tra 18 e 75 anni;
2. Pazienti con diagnosi confermata istologicamente o citologicamente di NSCLC avanzato o ricorrente (stadio IIIB e IIIC non suscettibile di trattamento multimodale) o metastatico (stadio IV) positivo per ALK in cui lo stato di ALK è determinato dal test immunoistochimico Ventana (IHC) o FISH o PCR o NGS, è necessario disporre di tessuto tumorale sufficiente per eseguire lo stato ALK se non determinato.

3. Il soggetto dovrebbe avere:

   (nella coorte 1) Naive al trattamento con qualsiasi inibitore di ALK. (nella coorte 2) Progressione della malattia dopo crizotinib come unico inibitore di ALK. (nella coorte 3) Progressione della malattia dopo altri inibitori di ALK, incluso o meno crizotinib trattato in precedenza.

4. Punteggio Performance Status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) da 0 a 2;
5. Tutti i soggetti devono avere almeno 1 lesione bersaglio extracranica misurabile secondo RECIST v1.1 che non sia stata precedentemente irradiata.

6. Le metastasi del SNC sono consentite se:

   1. Asintomatico: non trattato e che attualmente non richiede trattamento con corticosteroidi, oppure
   2. - Precedentemente diagnosticato e il trattamento è stato completato con il pieno recupero dagli effetti acuti della radioterapia o della chirurgia prima dell'arruolamento e se il trattamento con corticosteroidi per queste metastasi è stato sospeso per almeno 4 settimane con stabilità neurologica.
   3. Tali casi non sono consentiti, come la malattia leptomeningea (LMD) o la meningite carcinomatosa (CM) se visualizzati su risonanza magnetica (MRI) o se è disponibile una citologia CSF positiva al basale.
7. Si sono ripresi da tossicità correlate a una precedente terapia antitumorale secondo i criteri di terminologia comune per gli eventi avversi (NCI CTCAE) v5.0 del National Cancer Institute di grado inferiore o uguale a (<=)2. (Nota: l'alopecia correlata al trattamento e gli eventi avversi che a giudizio dello sperimentatore non costituiscono un rischio per la sicurezza del soggetto sono consentiti.)
8. La chemioterapia e la radioterapia precedenti (diverse da quelle palliative) devono essere completate almeno 4 settimane prima della somministrazione iniziale; La radioterapia palliativa deve essere completata 1 settimana prima della somministrazione iniziale.
9. I pazienti trattati con qualsiasi inibitore di ALK devono essere interrotti per ≥5 emivita o 14 giorni, qualunque sia il periodo più lungo, prima che le compresse di XZP-3621 vengano somministrate per la prima volta;
10. Aspettativa di vita di almeno 12 settimane;

11. Adeguata funzione del sistema degli organi, definita come segue:

    1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5 x 109/L; Piastrine ≥100 x 109/L; Emoglobina ≥9 g/dL (≥90 g/L)
    2. Bilirubina totale ≤1,5 ​​volte il limite superiore della norma (ULN); alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤2,5 *ULN in assenza di coinvolgimento epatico o ≤5 *ULN con coinvolgimento epatico.
    3. Creatinina < 1,5 *ULN. Se >1,5 * ULN, il paziente può essere ancora idoneo se la clearance della creatinina calcolata è >50 mL/min (0,83 mL/s) calcolata con il metodo Cockcroft-Gault.
12. Test di gravidanza su siero (per donne in età fertile) negativo allo screening.
13. Capacità di comprendere la natura di questo studio e fornire il consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

• I pazienti che soddisfano uno dei seguenti criteri saranno esclusi dall'ingresso nello studio:

  1. Combinato con carcinoma polmonare a piccole cellule;
  2. Versamento pleurico/peritoneale maligno non controllato e/o versamento pericardico (non controllato significa che il versamento aumenta significativamente entro una settimana dall'estrazione e presenta sintomi evidenti che richiedono un'ulteriore puntura o altro intervento);
  3. Sono esclusi i pazienti con un precedente tumore maligno negli ultimi 5 anni (diversi dal carcinoma basocellulare della pelle trattato in modo curativo, carcinoma gastrointestinale (GI) precoce mediante resezione endoscopica, carcinoma in situ della cervice);
  4. Pregressa storia di trattamento di trapianto di organi, cellule staminali ematopoietiche o trapianto di midollo osseo;
  5. - Il paziente ha subito un intervento chirurgico importante nelle 4 settimane precedenti (2 settimane per la resezione delle metastasi cerebrali) alla prima dose del farmaco in studio o non si è ripreso dagli effetti collaterali di tale procedura;
  6. Infezione batterica, fungina o virale attiva e clinicamente significativa, incluso il virus dell'epatite B (HBV) o il virus dell'epatite C (HCV) (p. es., in caso di positività nota agli anticorpi HBsAg o HCV);
  7. Virus dell'immunodeficienza umana (HIV) noto;
  8. Infezioni clinicamente attive che compromettono la sicurezza dei soggetti, compresa la tubercolosi attiva;
  9. Iperglicemia incontrollata;
  10. - Soggetto con caratteristiche predisponenti per pancreatite acuta secondo il giudizio dello sperimentatore, inclusi ma non limitati a calcoli biliari in corso, anamnesi di pancreatite o anamnesi di aumento dell'amilasi o della lipasi dovuta a malattia pancreatica entro 28 giorni dalla somministrazione iniziale;
  11. Soggetto con disturbi elettrolitici incontrollati (ad es. Basso contenuto di calcio, basso contenuto di magnesio o ipokaliemia) identificati dallo sperimentatore;
  12. Incapace di deglutire;
  13. Storia di fibrosi interstiziale estesa, disseminata, bilaterale o presenza di Grado 3 o 4 o malattia polmonare interstiziale inclusa una storia di polmonite, polmonite da ipersensibilità, polmonite interstiziale, malattia polmonare interstiziale, bronchiolite obliterante e fibrosi polmonare;

  14. Condizioni cardiache clinicamente significative vascolari (sia arteriose che venose) e non vascolari, (attive o entro 3 mesi prima dell'arruolamento), che possono includere, ma non sono limitate a:

      1. Malattia arteriosa come incidente vascolare cerebrale/ictus (incluso attacco ischemico transitorio -TIA), infarto del miocardio, angina instabile;
      2. Malattie venose come trombosi venosa cerebrale, embolia polmonare sintomatica;
      3. Malattie cardiache non vascolari come insufficienza cardiaca congestizia (classe di classificazione New York Heart Association ≥ II), blocco AV di secondo o terzo grado (a meno che non sia stimolato) o qualsiasi blocco AV con PR >220 msec; o aritmie cardiache in corso di grado NCI CTCAE ≥2, fibrillazione atriale incontrollata di qualsiasi grado, bradicardia definita come <50 bpm (a meno che il paziente non sia altrimenti sano come corridori di lunga distanza, ecc.), elettrocardiogramma (ECG) a lettura automatica con QTc >470 msec, o sindrome congenita del QT lungo;
  15. Ipertensione non controllata definita da una pressione sanguigna sistolica (SBP) ≥ 150 mm Hg e/o pressione sanguigna diastolica (DBP) ≥ 95 mm Hg;
  16. Il paziente ha una compromissione della funzione gastrointestinale o una malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento di XZP-3621 (ad es. Malattie ulcerative, nausea incontrollata, vomito, diarrea o sindrome da malassorbimento);

  17. Pazienti in trattamento con farmaci che soddisfano uno dei seguenti criteri e che non possono essere interrotti almeno 14 giorni prima dell'inizio del trattamento con XZP-3621 e per la durata dello studio;

      • Forti inibitori o forti induttori del CYP3A4.
      • Farmaci con un rischio noto di prolungare l'intervallo QT o di indurre torsioni di punta.
  18. Partecipazione ad altri studi che coinvolgono farmaci sperimentali entro 28 giorni prima dell'ingresso nello studio e/o durante la partecipazione allo studio;
  19. Pazienti donne in gravidanza; pazienti di sesso femminile che allattano;
  20. Storia di ipersensibilità a uno qualsiasi degli additivi nella formulazione del farmaco XZP-3621 o crizotinib;
  21. Altre gravi condizioni mediche o psichiatriche acute o croniche, inclusa ideazione o comportamento suicidario recente (nell'ultimo anno) o attivo;
  22. anomalia di laboratorio che può aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del prodotto sperimentale o può interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello sperimentatore e/o dello sponsor, renderebbe il soggetto inadatto all'ingresso in questo studio.