Um estudo de XZP-3621 em pacientes chineses com NSCLC ALK positivo

Critério de inclusão:

1. Os pacientes devem ter entre 18 e 75 anos de idade;
2. Pacientes com diagnóstico confirmado histologicamente ou citologicamente de NSCLC avançado ou recorrente (estágio IIIB e IIIC não passível de tratamento multimodal) ou metastático (estágio IV) que é ALK-positivo, onde o status de ALK é determinado pelo teste de imuno-histoquímica de Ventana (IHC) ou FISH ou PCR ou NGS, tecido tumoral suficiente disponível para realizar o status ALK é necessário se não for determinado.

3. O assunto deve ter:

   (na Coorte 1) Sem tratamento prévio com qualquer inibidor de ALK. (na Coorte 2) Progressão da doença após crizotinibe como único inibidor de ALK. (na Coorte 3) Progressão da doença após outros inibidores de ALK, incluindo ou não o crizotinibe previamente tratado.

4. Pontuação de status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 2;
5. Todos os Indivíduos devem ter pelo menos 1 lesão-alvo extracraniana mensurável de acordo com RECIST v1.1 que não tenha sido previamente irradiada.

6. As metástases do SNC são permitidas se:

   1. Assintomático: não tratado e não necessitando atualmente de tratamento com corticosteroides, ou
   2. Diagnosticado anteriormente e o tratamento foi concluído com recuperação total dos efeitos agudos da radioterapia ou cirurgia antes da inscrição e se o tratamento com corticosteroides para essas metástases foi suspenso por pelo menos 4 semanas com estabilidade neurológica.
   3. Esses casos não são permitidos, como doença leptomeníngea (LMD) ou meningite carcinomatosa (CM), se visualizados na ressonância magnética (MRI) ou se a citologia positiva do LCR estiver disponível.
7. Recuperou-se de toxicidades relacionadas à terapia anticancerígena anterior para os critérios de terminologia comum do Instituto Nacional do Câncer para eventos adversos (NCI CTCAE) v5.0 grau menor ou igual a (<=)2. (Observação: alopecia relacionada ao tratamento e EAs que, no julgamento do investigador, não constituem um risco de segurança para o sujeito são permitidos.)
8. Quimioterapia e radioterapia anteriores (exceto paliativas) devem ser concluídas pelo menos 4 semanas antes da administração inicial; A radioterapia paliativa deve ser concluída 1 semana antes da administração inicial.
9. Os pacientes tratados com qualquer inibidor de ALK devem ser descontinuados por ≥5 meia-vida ou 14 dias, o que for mais longo, antes da primeira administração dos comprimidos de XZP-3621;
10. Expectativa de vida de pelo menos 12 semanas;

11. Função adequada do sistema de órgãos, definida da seguinte forma:

    1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5 x 109/L; Plaquetas ≥100 x 109/L; Hemoglobina ≥9 g/dL (≥90 g/L)
    2. Bilirrubina total ≤1,5 ​​vezes o limite superior do normal (LSN);Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤2,5 *LSN se não houver envolvimento hepático ou ≤5 * LSN com envolvimento hepático.
    3. Creatinina < 1,5 *ULN. Se >1,5 * LSN, o paciente ainda pode ser elegível se a depuração de creatinina calculada for >50 mL/min (0,83 mL/s), conforme calculado pelo método Cockcroft-Gault.
12. Teste de gravidez sérico (para mulheres com potencial para engravidar) negativo na triagem.
13. Capacidade de entender a natureza deste estudo e dar consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão:

• Os pacientes que atenderem a qualquer um dos seguintes critérios serão excluídos da entrada no estudo:

  1. Combinado com câncer de pulmão de pequenas células;
  2. Derrame pleural/peritoneal maligno descontrolado e/ou derrame pericárdico (descontrolado significa que o derrame aumenta significativamente dentro de uma semana após a extração e tem sintomas óbvios que requerem nova punção ou outra intervenção);
  3. Pacientes com malignidade anterior nos últimos 5 anos são excluídos (exceto carcinoma basocelular da pele tratado curativamente, câncer gastrointestinal (GI) inicial por ressecção endoscópica, carcinoma in situ do colo do útero);
  4. História de tratamento anterior de transplante de órgão, transplante de células-tronco hematopoiéticas ou transplante de medula óssea;
  5. O paciente passou por uma grande cirurgia dentro de 4 semanas antes (2 semanas para ressecção de metástases cerebrais) para a primeira dose do medicamento do estudo ou não se recuperou dos efeitos colaterais de tal procedimento;
  6. Infecção bacteriana, fúngica ou viral ativa e clinicamente significativa, incluindo vírus da hepatite B (HBV) ou vírus da hepatite C (HCV) (por exemplo, em caso de positividade conhecida para anticorpos HBsAg ou HCV);
  7. Vírus da imunodeficiência humana (HIV) conhecido;
  8. Infecções clinicamente ativas que afetam a segurança dos indivíduos, incluindo tuberculose ativa;
  9. hiperglicemia descontrolada;
  10. Sujeito com características predisponentes para pancreatite aguda de acordo com o julgamento do investigador, incluindo mas não limitado a doença atual do cálculo biliar, história de pancreatite ou história de amilase ou lipase aumentada devido a doença pancreática dentro de 28 dias após a administração inicial;
  11. Sujeito com distúrbios eletrolíticos descontrolados (por exemplo, baixo teor de cálcio, baixo teor de magnésio ou hipocalemia) identificados pelo investigador;
  12. Incapaz de engolir;
  13. História de fibrose intersticial extensa, disseminada, bilateral ou presença de grau 3 ou 4 de fibrose intersticial ou doença pulmonar intersticial, incluindo história de pneumonite, pneumonite de hipersensibilidade, pneumonia intersticial, doença pulmonar intersticial, bronquiolite obliterante e fibrose pulmonar;

  14. Condições cardíacas vasculares e não vasculares clinicamente significativas (tanto arteriais quanto venosas), (ativas ou dentro de 3 meses antes da inscrição), que podem incluir, mas não estão limitadas a:

      1. Doença arterial, como acidente vascular cerebral/derrame (incluindo Ataque Isquêmico Transitório - TIA), infarto do miocárdio, angina instável;
      2. Doenças venosas como trombose venosa cerebral, embolia pulmonar sintomática;
      3. Doença cardíaca não vascular, como insuficiência cardíaca congestiva (classe ≥ II da New York Heart Association), bloqueio AV de segundo ou terceiro grau (a menos que seja estimulado) ou qualquer bloqueio AV com PR >220 ms; ou arritmias cardíacas contínuas de Grau NCI CTCAE ≥2, fibrilação atrial descontrolada de qualquer grau, bradicardia definida como <50 bpm (a menos que o paciente seja saudável, como corredores de longa distância, etc.), Eletrocardiograma (ECG) de leitura mecânica com QTc >470 ms ou síndrome do QT longo congênito;
  15. Hipertensão não controlada definida por pressão arterial sistólica (PAS) ≥ 150 mm Hg e/ou pressão arterial diastólica (PAD) ≥ 95 mm Hg;
  16. O paciente tem comprometimento da função GI ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção de XZP-3621 (por exemplo, doenças ulcerativas, náuseas descontroladas, vômitos, diarreia ou síndrome de má absorção);

  17. Paciente recebendo tratamento com medicamentos que atendem a um dos seguintes critérios e que não podem ser interrompidos pelo menos 14 dias antes do início do tratamento com XZP-3621 e durante o estudo;

      • Inibidores fortes ou indutores fortes do CYP3A4.
      • Medicamentos com risco conhecido de prolongar o intervalo QT ou induzir Torsades de Pointes.
  18. Participação em outros estudos envolvendo drogas experimentais dentro de 28 dias antes da entrada no estudo e/ou durante a participação no estudo;
  19. Pacientes grávidas; pacientes do sexo feminino amamentando;
  20. História de hipersensibilidade a qualquer um dos aditivos na formulação do medicamento XZP-3621 ou crizotinibe;
  21. Outra condição médica ou psiquiátrica aguda ou crônica grave, incluindo ideação ou comportamento suicida recente (no último ano) ou ativo;
  22. anormalidade laboratorial que pode aumentar o risco associado à participação no estudo ou administração do produto sob investigação ou pode interferir na interpretação dos resultados do estudo e, na opinião do investigador e/ou do patrocinador, tornaria o participante inadequado para entrar neste estudo.