Исследование XZP-3621 у китайских пациентов с ALK-положительным НМРЛ

Критерии включения:

1. Пациенты должны быть в возрасте 18-75 лет;
2. Пациенты с гистологически или цитологически подтвержденным диагнозом распространенного или рецидивирующего (стадия IIIB и IIIC, не поддающиеся мультимодальному лечению) или метастатического (стадия IV) НМРЛ, который является ALK-положительным, где статус ALK определяется с помощью иммуногистохимического теста Ventana (IHC) или FISH или PCR. или NGS, требуется достаточное количество опухолевой ткани для выполнения статуса ALK, если оно не определено.

3. Тема должна иметь:

   (в когорте 1) Не получавшие лечения любым ингибитором ALK. (в когорте 2) Прогрессирование заболевания после применения кризотиниба в качестве единственного ингибитора ALK. (в когорте 3) Прогрессирование заболевания после применения других ингибиторов ALK, включая или не включая кризотиниб, ранее получавший лечение.

4. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Оценка функционального статуса (PS) от 0 до 2;
5. Все субъекты должны иметь как минимум 1 поддающееся измерению внечерепное целевое поражение в соответствии с RECIST v1.1, которое ранее не подвергалось облучению.

6. Метастазы в ЦНС допускаются, если:

   1. Бессимптомный: либо нелеченный и в настоящее время не требующий лечения кортикостероидами, либо
   2. Ранее поставленный диагноз и лечение было завершено с полным выздоровлением от острых последствий лучевой терапии или хирургического вмешательства до регистрации, и если лечение кортикостероидами по поводу этих метастазов было прекращено в течение как минимум 4 недель с неврологической стабильностью.
   3. Такие случаи, как лептоменингеальная болезнь (ЛМД) или карциноматозный менингит (КМ), не допускаются, если они визуализируются при магнитно-резонансной томографии (МРТ) или при наличии исходного положительного цитологического исследования ЦСЖ.
7. Оправились от токсичности, связанной с предшествующей противоопухолевой терапией, в соответствии с общими терминологическими критериями нежелательных явлений Национального института рака (NCI CTCAE) v5.0, степень ниже или равна (<=)2. (Примечание: алопеция, связанная с лечением, и НЯ, которые, по мнению исследователя, не представляют риска для безопасности субъекта, допускаются.)
8. Предшествующая химиотерапия и лучевая терапия (кроме паллиативной) должны быть завершены не менее чем за 4 недели до первоначального введения; Паллиативная лучевая терапия должна быть завершена за 1 неделю до первоначального введения.
9. Пациенты, получающие лечение любым ингибитором ALK, должны быть прекращены в течение периода полувыведения ≥5 или 14 дней, в зависимости от того, что дольше, до первого введения таблеток XZP-3621;
10. Продолжительность жизни не менее 12 недель;

11. Адекватная функция системы органов, определяемая следующим образом:

    1. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1,5 x 109/л; Тромбоциты ≥100 x 109/л; гемоглобин ≥9 г/дл (≥90 г/л)
    2. Общий билирубин ≤1,5 ​​раза выше верхней границы нормы (ВГН); аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤2,5*ВГН при отсутствии поражения печени или ≤5*ВГН при поражении печени.
    3. Креатинин < 1,5 *ВГН. Если > 1,5 * ВГН, пациент может по-прежнему соответствовать критериям, если расчетный клиренс креатинина > 50 мл/мин (0,83 мл/с), рассчитанный по методу Кокрофта-Голта.
12. Сывороточный тест на беременность (для женщин детородного возраста) отрицательный при скрининге.
13. Способность понять характер этого испытания и дать письменное информированное согласие.

Критерий исключения:

• Пациенты, соответствующие любому из следующих критериев, будут исключены из участия в исследовании:

  1. Сочетается с мелкоклеточным раком легкого;
  2. Неконтролируемый злокачественный плевральный/перитонеальный выпот и/или перикардиальный выпот (неконтролируемый означает, что выпот значительно увеличивается в течение одной недели после удаления и имеет очевидные симптомы, требующие дальнейшей пункции или другого вмешательства);
  3. Пациенты со злокачественными новообразованиями в анамнезе в течение последних 5 лет исключаются (кроме радикально леченного базально-клеточного рака кожи, раннего рака желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) путем эндоскопической резекции, карциномы шейки матки in situ);
  4. Предыдущая история лечения трансплантации органов, гемопоэтических стволовых клеток или трансплантации костного мозга;
  5. Пациент перенес серьезную операцию в течение 4 недель до (2 недели для резекции метастазов в головной мозг) до первой дозы исследуемого препарата или не оправился от побочных эффектов такой процедуры;
  6. Активная и клинически значимая бактериальная, грибковая или вирусная инфекция, включая вирус гепатита В (ВГВ) или вирус гепатита С (ВГС) (например, в случае известного положительного результата на антитела к HBsAg или ВГС);
  7. Известный вирус иммунодефицита человека (ВИЧ);
  8. Клинически активные инфекции, влияющие на безопасность субъектов, включая активный туберкулез;
  9. Неконтролируемая гипергликемия;
  10. Субъект с предрасполагающими характеристиками для острого панкреатита в соответствии с заключением исследователя, включая, помимо прочего, текущую желчнокаменную болезнь, панкреатит в анамнезе или повышение амилазы или липазы в анамнезе, вызванное заболеванием поджелудочной железы, в течение 28 дней после первоначального введения;
  11. Субъект с неконтролируемыми электролитными нарушениями (например, низкий уровень кальция, низкий уровень магния или гипокалиемия), выявленными исследователем;
  12. Невозможно глотать;
  13. История обширного, диссеминированного, двустороннего или наличия интерстициального фиброза 3 или 4 степени или интерстициального заболевания легких, включая историю пневмонита, гиперчувствительного пневмонита, интерстициальной пневмонии, интерстициального заболевания легких, облитерирующего бронхиолита и легочного фиброза;

  14. Клинически значимые сосудистые (как артериальные, так и венозные) и несосудистые заболевания сердца (активные или в течение 3 месяцев до регистрации), которые могут включать, но не ограничиваются:

      1. Заболевания артерий, такие как нарушение мозгового кровообращения/инсульт (включая транзиторную ишемическую атаку – ТИА), инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия;
      2. Заболевания вен, такие как церебральный венозный тромбоз, симптоматическая легочная эмболия;
      3. Несосудистые заболевания сердца, такие как застойная сердечная недостаточность (класс классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации ≥ II), АВ-блокада второй или третьей степени (если не кардиостимулятор) или любая АВ-блокада с PR > 220 мс; или продолжающиеся сердечные аритмии NCI CTCAE Grade ≥2, неконтролируемая фибрилляция предсердий любой степени, брадикардия, определяемая как <50 ударов в минуту (если только пациент не здоров, например, бегун на длинные дистанции и т. д.), машинная электрокардиограмма (ЭКГ) с QTc >470 мс или врожденный синдром удлиненного интервала QT;
  15. Неконтролируемая артериальная гипертензия, определяемая систолическим артериальным давлением (САД) ≥ 150 мм рт.ст. и/или диастолическим артериальным давлением (ДАД) ≥ 95 мм рт.ст.;
  16. У пациента имеется нарушение функции ЖКТ или заболевание ЖКТ, которое может значительно изменить абсорбцию XZP-3621 (например, язвенные заболевания, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея или синдром мальабсорбции);

  17. Пациент, получающий лечение лекарствами, которые соответствуют одному из следующих критериев и которые нельзя прекратить по крайней мере за 14 дней до начала лечения XZP-3621 и на время исследования;

      • Сильные ингибиторы или сильные индукторы CYP3A4.
      • Лекарства с известным риском удлинения интервала QT или индукции Torsades de Pointes.
  18. Участие в других исследованиях с использованием исследуемых препаратов в течение 28 дней до включения в исследование и/или во время участия в исследовании;
  19. Беременные пациентки; кормящие женщины;
  20. История гиперчувствительности к любой из добавок в лекарственной форме XZP-3621 или кризотиниба;
  21. Другое тяжелое острое или хроническое медицинское или психиатрическое состояние, в том числе недавнее (в течение последнего года) или активное суицидальное мышление или поведение;
  22. отклонения в лабораторных показателях, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании или введением исследуемого продукта, или могут помешать интерпретации результатов исследования и, по мнению исследователя и/или спонсора, могут сделать субъекта неприемлемым для включения в данное исследование.