Estimulación ovárica en fase lútea con folitropina delta y didrogesterona (LadyDe)
Estimulación ovárica en fase lútea con folitropina delta y didrogesterona: un ensayo piloto cruzado aleatorizado
La última década ha mostrado un interés científico progresivo por nuevas estrategias para mejorar los resultados de la estimulación ovárica controlada (COS).
Dado el hecho de que se ha descrito que el período interovulatorio tiene múltiples ondas de reclutamiento folicular, se ha propuesto la estimulación ovárica en fase lútea (LPOS) como nuevo protocolo para COS, con una respuesta ovárica y resultados de embarazo satisfactorios. Por otro lado, la estimulación ovárica cebada con progestina (PPOS, por sus siglas en inglés) se considera hoy en día un protocolo innovador que tiene como objetivo lograr el reclutamiento de múltiples folículos y bloquear el aumento de la hormona luteinizante (LH) a través de la administración de progesterona en lugar de la hormona liberadora de gonadotropina o reguladora negativa tradicional ( antagonista de la GnRH). Se ha demostrado que este protocolo es igualmente eficaz que la supresión de la LH con el antagonista de la GnRH que informa tasas de recuperación de ovocitos, perfiles endocrinos, números de embriones viables y resultados de embarazo equivalentes. Debido a la viabilidad y las características amigables para los pacientes de PPOS en donantes de ovocitos, el presente estudio tiene como objetivo investigar el impacto en la cantidad de complejos cumulus-oocyte (COC) cuando un protocolo PPOS se asocia tanto con la estimulación de fase folicular convencional como con LPOS para vitrificación. de ovocitos en donantes de ovocitos. Además, tiene como objetivo determinar si LPOS usando el protocolo PPOS tiene resultados comparables a la estimulación de la fase folicular convencional con el protocolo PPOS, en pacientes donantes de ovocitos.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
El estudio actual es un ensayo piloto abierto, aleatorizado, cruzado, de un solo centro.
El estudio se realizará en 50 pacientes que deseen donar sus ovocitos. Se informará a todos los participantes sobre la naturaleza del estudio y se solicitará el consentimiento informado a todos ellos.
Los pacientes se someterán aleatoriamente a dos secuencias de tratamiento, la secuencia de tratamiento 1 y la secuencia de tratamiento 2. La secuencia de tratamiento 1 consta del tratamiento A seguido del tratamiento B; la secuencia de tratamiento 2 consiste en el tratamiento B seguido del tratamiento A. El intervalo de tiempo entre los dos tratamientos (período de lavado) será como mínimo dos meses después del desencadenamiento y como máximo doce meses. Todas las pacientes se someterán a PPOS: un ciclo con estimulación ovárica en fase folicular y un ciclo con LPOS.
Elaboración: historial completo, investigaciones hormonales (FSH, LH, E2, progesterona, prolactina, AMH, TSH), ultrasonido transvaginal basal
Tratamiento A: La estimulación ovárica se inicia el día 2 de la fase folicular con inyecciones subcutáneas diarias de Folitropina delta (Rekovelle) 12 mcg/día desde el día 2 de la fase folicular en adelante. Didrogesterona (Duphaston) 20 mg/día se iniciará en el día 6 de estimulación hasta el día de activación.
La respuesta de los pacientes será monitoreada por:
Niveles séricos de E2, P, FSH, LH y gonadotropina coriónica humana (HCG) en el día 2 de la fase folicular. Los pacientes serán reevaluados en el día 8 de estimulación cada 2 días con ecografía para evaluar el crecimiento folicular y monitoreo endocrino con niveles de E2, P, FSH y LH hasta que se alcancen los criterios para el desencadenante de ovocitos.
Tratamiento B: A partir del día 20 del ciclo menstrual en adelante, se administrarán inyecciones subcutáneas diarias de Folitropina delta (Rekovelle) 12 mcg/día.
La didrogesterona (Duphaston) 20 mg/día se iniciará en el día 6 de estimulación o cuando la LH sérica sea > 10 UI/L hasta el día de activación.
La respuesta de los pacientes será monitoreada por:
Niveles séricos de estradiol E2, P, FSH, LH y HCG el día 20 de la fase folicular En caso de ausencia de valores de fase lútea (progesterona > 1,5 ng/ml) en la muestra de sangre del día 20, no se iniciará la estimulación. En este caso, se repetirá la valoración sérica hormonal con evaluación de los niveles de E2, P, FSH y LH cada 2 días hasta alcanzar los valores de la fase lútea y se iniciará la estimulación. El paciente será reevaluado en el día 8 de estimulación cada 2 días con ecografía para evaluar el crecimiento folicular y monitoreo endocrino con niveles de E2, P, FSH y LH hasta que se alcancen los criterios para el desencadenante de ovocitos.
Ambos tratamientos: Se planificará el desencadenante de la maduración de los ovocitos cuando la ecografía transvaginal muestre al menos 3 folículos >20 mm de diámetro con una única inyección subcutánea de agonista de GnRH (0,2 mg de gonapeptilo). La recuperación de ovocitos se realizará 36 horas después del disparo. Los complejos de ovocitos del cúmulo recuperados se contarán, se denudarán y se evaluará el número de ovocitos maduros.
Consideraciones estadísticas y justificación del tamaño de la muestra
Cincuenta - pacientes (25 para cada secuencia) necesitan ser incluidos. Teniendo en cuenta una tasa de abandono de alrededor del 15 %, probablemente se requerirán 66 pacientes para alcanzar un tamaño de muestra adecuado. Este es un estudio piloto, y 50 sujetos se considera viable en la práctica y suficiente para obtener resultados confiables a fin de guiar ensayos adicionales en este área de investigación.
El criterio principal de valoración, el número total de complejos cúmulo-ovocitos, se comparará entre los dos tratamientos utilizando un modelo de análisis de varianza con el sujeto, el período y el tratamiento como factores. A partir del modelo se estimará la diferencia media entre los dos tratamientos y su intervalo de confianza del 95%.
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- No aplica
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Christophe Blockeel, Prof, MD
- Número de teléfono: + 32 2 4776699
- Correo electrónico: Christophe.Blockeel@uzbrussel.be
Copia de seguridad de contactos de estudio
- Nombre: Elsie Nulens
- Correo electrónico: Elsie.Nulens@uzbrussel.be
Ubicaciones de estudio
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Brüssel, Bélgica, 1090
- Reclutamiento
- Brussels IVF
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Contacto:
- Christophe Blockeel, Professor
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Índice de masa corporal (IMC) ≥18 a < 28
- Consentimiento informado firmado
- Duración regular del ciclo menstrual, es decir, 24-35 días
Criterio de exclusión:
- Contraindicaciones para el uso de gonadotropinas
- Endometriosis grado 3-4
- Pacientes con hormona antimülleriana (AMH) <1,1 ng/ml y/o recuento de folículos antrales (AFC) <7
- Pacientes con número de folículos por ovario (FNPO) ≥ 19 y/o AMH >5 ng/ml
- Pacientes bajo anticoncepción con dispositivo intrauterino hormonal (DIU)
- Cualquier anormalidad endocrina no tratada
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación cruzada
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Otro: Folitropina delta y didrogesterona (tratamiento A seguido de tratamiento B)
Tratamiento A: La estimulación ovárica se inicia con inyecciones subcutáneas diarias de folitropina delta (Rekovelle) 12 mcg/día desde el día 2 de la fase folicular en adelante. La didrogesterona (Duphaston) 20 mg/día se iniciará el día 7 de estimulación hasta que se alcancen los criterios para el desencadenante de ovocitos. Tratamiento B: A partir del día 20 del ciclo menstrual en adelante, se administrarán inyecciones subcutáneas diarias de Folitropina delta (Rekovelle) 12 mcg/día. La didrogesterona (Duphaston) 20 mg/día se iniciará en el día 7 de estimulación o cuando la LH sérica sea > 10 UI/L hasta el día de activación. Para ambos tratamientos (A y B), el desencadenante de la maduración de los ovocitos se planificará cuando la ecografía transvaginal muestre al menos 3 folículos > 20 mm de diámetro con una única inyección subcutánea del agonista de GnRH (gonapeptil 0,2 mg). La recuperación de ovocitos se realizará 36 horas después del disparo. Los complejos de ovocitos del cúmulo recuperados se contarán, se denudarán y se evaluará el número de ovocitos maduros. |
Se utilizarán 12 mcg/día para la estimulación ovárica en ambos brazos.
Se utilizarán 20 mg/día para la supresión pituitaria en ambos brazos.
(2 ampollas: 0,2
mg) se usará para activar la ovulación en ambos brazos
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Otro: Folitropina delta y didrogesterona (tratamiento B seguido de tratamiento A)
Tratamiento B: A partir del día 20 del ciclo menstrual en adelante, se administrarán inyecciones subcutáneas diarias de Folitropina delta (Rekovelle) 12 mcg/día. La didrogesterona (Duphaston) 20 mg/día se iniciará en el día 7 de estimulación o cuando la LH sérica sea > 10 UI/L hasta el día de activación. Tratamiento A: La estimulación ovárica se inicia con inyecciones subcutáneas diarias de Folitropina delta 12 mcg/día (Rekovelle) a partir del día 2 de la fase folicular en adelante. La didrogesterona (Duphaston) 20 mg/día se iniciará el día 7 de estimulación hasta que se alcancen los criterios para el desencadenante de ovocitos. Para ambos tratamientos (B y A), el desencadenante de la maduración de los ovocitos se planificará cuando la ecografía transvaginal muestre al menos 3 folículos > 20 mm de diámetro con una única inyección subcutánea de agonista de GnRH (gonapeptil 0,2 mg). La recuperación de ovocitos se realizará 36 horas después del disparo. Los complejos de ovocitos del cúmulo recuperados se contarán, se denudarán y se evaluará el número de ovocitos maduros. |
Se utilizarán 12 mcg/día para la estimulación ovárica en ambos brazos.
Se utilizarán 20 mg/día para la supresión pituitaria en ambos brazos.
(2 ampollas: 0,2
mg) se usará para activar la ovulación en ambos brazos
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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número de AOC recuperados en ambos grupos de tratamiento
Periodo de tiempo: 10-20 minutos después de la extracción de ovocitos
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número de complejos cúmulo-ovocitos recuperados
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10-20 minutos después de la extracción de ovocitos
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Perfil endocrino en ambos grupos de tratamiento
Periodo de tiempo: hasta la finalización de los estudios, un promedio de 1 año
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evaluación de suero E2, FSH, LH, Progesterona
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hasta la finalización de los estudios, un promedio de 1 año
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Consumo de gonadotropinas en ambos grupos de tratamiento
Periodo de tiempo: hasta la finalización de los estudios, un promedio de 1 año
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(mcg) de gonadotropinas utilizadas durante la estimulación ovárica
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hasta la finalización de los estudios, un promedio de 1 año
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Duración de la estimulación ovárica en ambos grupos de tratamiento
Periodo de tiempo: hasta la finalización de los estudios, un promedio de 1 año
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días de estimulación ovárica
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hasta la finalización de los estudios, un promedio de 1 año
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Días de uso de progestina en ambos grupos de tratamiento
Periodo de tiempo: hasta la finalización de los estudios, un promedio de 1 año
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días de uso de progestina durante la estimulación ovárica
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hasta la finalización de los estudios, un promedio de 1 año
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Número total de ovocitos MII en ambos grupos de tratamiento
Periodo de tiempo: 1-2 horas después de la extracción de ovocitos
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el número de ovocitos MII recuperados que se evaluarán después de la denudación
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1-2 horas después de la extracción de ovocitos
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Director de estudio: Christophe Blockeel, Prof, MD, Centre for Reproductive Medicine, Universitair Ziekenhuis Brussel, Belgium
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Baerwald AR, Adams GP, Pierson RA. Ovarian antral folliculogenesis during the human menstrual cycle: a review. Hum Reprod Update. 2012 Jan-Feb;18(1):73-91. doi: 10.1093/humupd/dmr039. Epub 2011 Nov 8.
- Kuang Y, Chen Q, Hong Q, Lyu Q, Ai A, Fu Y, Shoham Z. Double stimulations during the follicular and luteal phases of poor responders in IVF/ICSI programmes (Shanghai protocol). Reprod Biomed Online. 2014 Dec;29(6):684-91. doi: 10.1016/j.rbmo.2014.08.009. Epub 2014 Sep 6.
- McNatty KP, Hillier SG, van den Boogaard AM, Trimbos-Kemper TC, Reichert LE Jr, van Hall EV. Follicular development during the luteal phase of the human menstrual cycle. J Clin Endocrinol Metab. 1983 May;56(5):1022-31. doi: 10.1210/jcem-56-5-1022.
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- Yu S, Long H, Chang HY, Liu Y, Gao H, Zhu J, Quan X, Lyu Q, Kuang Y, Ai A. New application of dydrogesterone as a part of a progestin-primed ovarian stimulation protocol for IVF: a randomized controlled trial including 516 first IVF/ICSI cycles. Hum Reprod. 2018 Feb 1;33(2):229-237. doi: 10.1093/humrep/dex367.
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- Cummins JM, Breen TM, Harrison KL, Shaw JM, Wilson LM, Hennessey JF. A formula for scoring human embryo growth rates in in vitro fertilization: its value in predicting pregnancy and in comparison with visual estimates of embryo quality. J In Vitro Fert Embryo Transf. 1986 Oct;3(5):284-95. doi: 10.1007/BF01133388.
- Demirtas E, Elizur SE, Holzer H, Gidoni Y, Son WY, Chian RC, Tan SL. Immature oocyte retrieval in the luteal phase to preserve fertility in cancer patients. Reprod Biomed Online. 2008 Oct;17(4):520-3. doi: 10.1016/s1472-6483(10)60239-8.
- Fernandez-Sanchez M, Visnova H, Yuzpe A, Klein BM, Mannaerts B, Arce JC; ESTHER-1 and ESTHER-2 Study Group. Individualization of the starting dose of follitropin delta reduces the overall OHSS risk and/or the need for additional preventive interventions: cumulative data over three stimulation cycles. Reprod Biomed Online. 2019 Apr;38(4):528-537. doi: 10.1016/j.rbmo.2018.12.032. Epub 2018 Dec 23.
- Giles J, Alama P, Gamiz P, Vidal C, Badia P, Pellicer A, Bosch E. Medroxyprogesterone acetate is a useful alternative to a gonadotropin-releasing hormone antagonist in oocyte donation: a randomized, controlled trial. Fertil Steril. 2021 Aug;116(2):404-412. doi: 10.1016/j.fertnstert.2021.02.036. Epub 2021 Apr 2.
- Guan S, Feng Y, Huang Y, Huang J. Progestin-Primed Ovarian Stimulation Protocol for Patients in Assisted Reproductive Technology: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Front Endocrinol (Lausanne). 2021 Aug 31;12:702558. doi: 10.3389/fendo.2021.702558. eCollection 2021.
- Ioannidou PG, Bosdou JK, Lainas GT, Lainas TG, Grimbizis GF, Kolibianakis EM. How frequent is severe ovarian hyperstimulation syndrome after GnRH agonist triggering in high-risk women? A systematic review and meta-analysis. Reprod Biomed Online. 2021 Mar;42(3):635-650. doi: 10.1016/j.rbmo.2020.11.008. Epub 2020 Nov 28.
- Maman E, Meirow D, Brengauz M, Raanani H, Dor J, Hourvitz A. Luteal phase oocyte retrieval and in vitro maturation is an optional procedure for urgent fertility preservation. Fertil Steril. 2011 Jan;95(1):64-7. doi: 10.1016/j.fertnstert.2010.06.064. Epub 2010 Aug 5.
- Nyboe Andersen A, Nelson SM, Fauser BC, Garcia-Velasco JA, Klein BM, Arce JC; ESTHER-1 study group. Individualized versus conventional ovarian stimulation for in vitro fertilization: a multicenter, randomized, controlled, assessor-blinded, phase 3 noninferiority trial. Fertil Steril. 2017 Feb;107(2):387-396.e4. doi: 10.1016/j.fertnstert.2016.10.033. Epub 2016 Nov 29.
- Qiao J, Zhang Y, Liang X, Ho T, Huang HY, Kim SH, Goethberg M, Mannaerts B, Arce JC. A randomised controlled trial to clinically validate follitropin delta in its individualised dosing regimen for ovarian stimulation in Asian IVF/ICSI patients. Hum Reprod. 2021 Aug 18;36(9):2452-2462. doi: 10.1093/humrep/deab155.
- Yildiz S, Turkgeldi E, Angun B, Eraslan A, Urman B, Ata B. Comparison of a novel flexible progestin primed ovarian stimulation protocol and the flexible gonadotropin-releasing hormone antagonist protocol for assisted reproductive technology. Fertil Steril. 2019 Oct;112(4):677-683. doi: 10.1016/j.fertnstert.2019.06.009. Epub 2019 Jul 29.
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- CS-10459
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Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
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