Vacuna contra la esquistosomiasis Sm14 en Senegal

Adultos con antecedentes de infección por S. mansoni y/o S. haematobium, de 18 a 49 años, pretratados con PZQ antes de la primera inyección de vacuna (Inclusión) y que vivan en pueblos de la región de Saint Louis donde la esquistosomiasis es endémica.

Ensayo comparativo con modificación del esquema vacunal utilizado anteriormente:

• El calendario de administración de vacunas de referencia consta de tres administraciones de vacunas con un intervalo de un mes (Grupo Vacc3).
• El nuevo calendario de inyección de la vacuna consistirá en una vacunación primaria con dos administraciones de la vacuna con un mes de diferencia, luego un refuerzo cinco (5) meses después de la primera inyección (Grupo Vacc2+1). La inmunogenicidad y la seguridad se evaluarán y compararán en estos 2 grupos.

Estos dos grupos de adultos se formarán después de la aleatorización y el pretratamiento con PZQ (4 a 8 semanas antes de la primera administración de la vacuna).

Objetivo principal: comparar la calidad inmunológica del nuevo esquema de vacunación (amplitud y duración) frente al esquema de vacunación utilizado en los ensayos anteriores, mediante el estudio de la respuesta de anticuerpos específicos Sm14 inducida tanto cuantitativa como cualitativamente. La hipótesis es obtener una respuesta media cuantitativamente superior con el nuevo calendario vacunal.

Objetivo secundario: perfil de seguridad de los dos esquemas vacunales estudiados.

Grupo de Régimen Vacc3 (grupo de referencia): Adultos que reciben 3 inyecciones de la vacuna con un mes de diferencia.

Grupo Vacc2+1 (grupo experimental): Adultos que reciben 2 inyecciones de la vacuna con un mes de diferencia y una tercera cinco (5) meses después de la primera inyección.

Grupo Vacc3: los sujetos recibirán tres (3) inyecciones intramusculares en el músculo deltoides de 0,5 ml de vacuna el día 0, la semana 4 y la semana 8.

Grupo Vacc2+1: los sujetos recibirán tres (3) inyecciones intramusculares en el músculo deltoides de 0,5 ml de vacuna el día 0, la semana 4 y la semana 20.

Evaluación de la inmunogenicidad:

- Inmunoensayos comparativos entre ambos grupos: medidas que evalúan las diferencias en la producción de anticuerpos específicos de Sm14 varios puntos de tiempo después de la tercera inyección de vacuna.

Respuesta de anticuerpos evaluada en plasma obtenido en:

• Hora de la primera dosis
• 1 mes después de la tercera dosis de vacuna
• 3 meses después de la tercera dosis de vacuna
• 6 meses después de la tercera dosis de vacuna
• 9 meses después de la tercera dosis de la vacuna Cada sujeto tendrá 5 muestras de sangre de 6 mL, lo que representa un volumen total de 30 mL recolectados durante la duración del estudio.
• Marcadores celulares y producción de citocinas Se estudiará la respuesta celular específica de Sm14 (en PBMC), es decir, la producción de citocinas intracelulares y la expresión de marcadores inmunitarios específicos. Una medida que evalúa el cambio entre dos momentos, es decir, el momento de la primera dosis y un mes después de la tercera inyección de la vacuna.

Evaluación de seguridad y tolerancia:

Eventos adversos emergentes definidos por un estado físico anormal o una reacción física que no existía al inicio del estudio.

Eventos adversos emergentes definidos por la variación anormal en las constantes clínicas. Eventos adversos emergentes definidos por niveles anormales de los productos séricos estudiados

Exámenes físicos -

Los exámenes físicos incluyen:

Medición de constantes clínicas

• Temperatura corporal
• Frecuencia respiratoria en reposo
• Frecuencia cardíaca en reposo
• Presión arterial en reposo (sistólica + diastólica)

examen general

• Examen del tracto digestivo superior (nivel oral)
• Examen abdominal
• examen pulmonar

• examen del sistema cardiovascular

  • Se realizará en los sujetos preseleccionados en la visita de preinclusión, es decir, 8 días antes de la inclusión.
  • Y esto se llevará a cabo en sujetos incluidos en el ensayo clínico. Los exámenes físicos se realizarán antes de cada inyección de vacuna y serán seguidos por una observación en varios períodos posteriores a la inyección, es decir, 1 hora, 2 horas, 24 horas y 48 horas.

Después de la vacunación (después de 3 inyecciones de vacuna), se realizará un examen físico a los sujetos 1, 3, 6 y 9 meses después de la tercera inyección.

Así, durante el ensayo clínico, los sujetos después de la inclusión tendrán 9 exámenes médicos.

Pruebas de laboratorio que incluyen:

• recuentos completos de células sanguíneas,
• función hepática : dosis de transaminasa sérica (enzimas hepáticas aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT))
• función renal: creatinina sérica
• dosificación de albúmina sérica Estos análisis se realizarán una semana antes de la inclusión (Vpi/W -1) para asegurar que el sujeto está apto para recibir la vacuna (estado de salud satisfactorio).

Posteriormente, y debido a la excelente tolerancia observada durante los ensayos clínicos previos, sólo se realizará una valoración biológica a petición de los investigadores.

Los pueblos identificados para el ensayo clínico (n=3 o 4) se seleccionarán aproximadamente 3 meses antes de la inclusión de los sujetos. Solo los adultos con antecedentes infecciosos serán considerados para la selección de sujetos.

No se programa ningún tratamiento con PZQ durante el ensayo, sin embargo, si una persona tiene una queja espontánea que es potencialmente sintomática de esquistosomiasis, se realizarán pruebas parasitológicas. Si el número de huevos de Sh alcanza los 50 huevos/10mL de orina y/o 400 EPG en heces para Sm, el sujeto será tratado. Si la intensidad de la infección es menor, no se tratará al sujeto, sino que se le hará un seguimiento regular.

Con la aprobación del coordinador, el Investigador puede decidir tratar un tema en cualquier momento por razones de seguridad.

Al final del ensayo clínico, los sujetos serán evaluados para esquistosomiasis y tratados con PZQ si resultan positivos.

Reclutamiento:

Los pueblos identificados para el ensayo clínico (n=3 o 4) se seleccionarán aproximadamente 3 meses antes de la inclusión de los sujetos. Solo los adultos con antecedentes infecciosos serán considerados para la selección de sujetos.

Consideración estadística En términos de inmunogenicidad, los investigadores esperan obtener la inducción de una respuesta inmune (Ab) específica anti-Sm14 significativa en al menos el 70% de los sujetos (ambos grupos combinados). Para el grupo Vacc3, la respuesta inmunitaria específica media residual un año después de la primera administración debería ser comparable a la obtenida durante la fase 2a, es decir, el 50 % de la respuesta máxima. Para el grupo Vacc2+1, los investigadores esperan una respuesta inmunitaria específica residual al cabo de 1 año del 75 %. Por lo tanto, una mejora esperada en la respuesta inmune del 25%. Así, para una potencia estadística fijada en el 80%, un riesgo alfa en el 5%, el número de sujetos necesarios mediante el método del nomograma de Altmann es de 55 adultos para cada uno de los 2 grupos.

Prediciendo un porcentaje de pérdida de seguimiento del 10 %, se incluirán 120 sujetos en el ensayo clínico, o 60 sujetos por grupo.

Duración Duración total del estudio (32 meses): noviembre de 2020 a julio de 2023 (inclusive).

Fase de preparación (7-8 meses; redacción de documentos y presentación); ensayo clínico (17 meses (enero-febrero 2022 a junio-julio 2023); post-ensayo, análisis inmunológicos y gestión de datos (6-7 meses).