Вакцина против шистосомоза Sm14 в Сенегале

Взрослые с инфекцией S. mansoni и/или S. haematobium в анамнезе в возрасте от 18 до 49 лет, предварительно пролеченные PZQ перед первой инъекцией вакцины (включение) и проживающие в деревнях региона Сент-Луис, эндемичных по шистосомозу.

Сравнительный тест с модификацией ранее использовавшейся схемы вакцинации:

• Схема введения эталонной вакцины состоит из трех введений вакцины с интервалом в один месяц (группа Vacc3).
• Новый график инъекций вакцины будет состоять из первичной вакцинации с двумя введениями вакцины с интервалом в один месяц, а затем ревакцинации через пять (5) месяцев после первой инъекции (группа Vacc2+1). Иммуногенность и безопасность будут оцениваться и сравниваться в этих 2 группах.

Эти две группы взрослых будут сформированы после рандомизации и предварительной обработки PZQ (от 4 до 8 недель до их первого введения вакцины).

Основная цель: сравнить иммунологическое качество нового графика вакцинации (амплитуда и продолжительность) с графиком вакцинации, использованным в предыдущих испытаниях, путем изучения Sm14-специфического ответа антител, индуцированного как количественно, так и качественно. Гипотеза состоит в том, чтобы получить количественно более высокий средний ответ при новом графике вакцинации.

Вторичная цель: профиль безопасности двух изученных календарей прививок.

Группа схем вакцинации Vacc3 (контрольная группа): взрослые, получившие 3 инъекции вакцины с интервалом в один месяц.

Группа Vacc2+1 (экспериментальная группа): Взрослые получают 2 инъекции вакцины с интервалом в один месяц, затем третью через пять (5) месяцев после первой инъекции.

Группа Vacc3: субъекты получат три (3) внутримышечные инъекции в дельтовидную мышцу по 0,5 мл вакцины в день 0, неделю 4 и неделю 8.

Группа Vacc2+1: субъекты получат три (3) внутримышечные инъекции в дельтовидную мышцу по 0,5 мл вакцины в день 0, неделю 4 и неделю 20.

Оценка иммуногенности:

- Сравнительные иммунологические анализы между обеими группами: меры, оценивающие различия в выработке Sm14-специфических антител через несколько временных точек после третьей инъекции вакцины.

Реакция антител оценивалась в плазме, полученной при:

• Время первой дозы
• через 1 месяц после третьей дозы вакцины
• через 3 месяца после третьей дозы вакцины
• через 6 месяцев после третьей дозы вакцины
• Через 9 месяцев после третьей дозы вакцины У каждого субъекта будет 5 образцов крови по 6 мл, что представляет собой общий объем 30 мл, собранных за время исследования.
• Клеточные маркеры и продукция цитокинов Будет изучен специфический клеточный ответ Sm14 (на РВМС) - продукция внутриклеточных цитокинов и экспрессия специфических иммунных маркеров. Мера, оценивающая изменение между двумя временными точками, т. е. временем первой дозы и одним месяцем после третьей инъекции вакцины.

Оценка безопасности и переносимости:

Возникающие нежелательные явления, определяемые ненормальным физическим состоянием или физической реакцией, которых не было на исходном уровне.

Возникающие нежелательные явления, определяемые аномальным изменением клинических констант. Возникающие нежелательные явления, определяемые аномальными уровнями изученных продуктов сыворотки

Физические экзамены -

Физические экзамены включают в себя:

Измерение клинических констант

• Температура тела
• Частота дыхания в покое
• ЧСС в покое
• Артериальное давление в покое (систолическое + диастолическое)

Общий осмотр

• Осмотр верхних отделов пищеварительного тракта (оральный уровень)
• Абдоминальное исследование
• Исследование легких

• обследование сердечно-сосудистой системы

  • Это будет проводиться у субъектов, предварительно отобранных во время визита перед включением, т.е. за 8 дней до включения.
  • И это будет проводиться у субъектов, включенных в клиническое испытание. Физические осмотры будут проводиться перед каждой инъекцией вакцины, а затем наблюдаться через несколько периодов после инъекции, т. е. через 1 час, 2 часа, 24 часа и 48 часов.

После вакцинации (после 3 инъекций вакцины) субъекты будут проходить медицинский осмотр через 1, 3, 6 и 9 месяцев после третьей инъекции.

Таким образом, в ходе клинического испытания испытуемые после включения пройдут 9 медицинских осмотров.

Лабораторные исследования, в том числе:

• общий анализ крови,
• функция печени: дозировка сывороточных трансаминаз (ферментов печени аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ))
• функция почек: креатинин сыворотки
• дозировка сывороточного альбумина. Эти анализы будут проводиться за неделю до включения (Vpi/W-1), чтобы убедиться, что субъект подходит для получения вакцины (удовлетворительное состояние здоровья).

Впоследствии и из-за отличной переносимости, наблюдавшейся в ходе предыдущих клинических испытаний, биологическая оценка будет проводиться только по запросу исследователей.

Деревни, определенные для клинического испытания (n = 3 или 4), будут выбраны примерно за 3 месяца до включения субъекта. Только взрослые с инфекционным анамнезом будут рассматриваться для отбора субъектов.

Во время исследования лечение PZQ не запланировано, однако, если у человека есть спонтанные жалобы, которые потенциально могут быть симптомами шистосомоза, будет проведено паразитологическое тестирование. Если количество яиц Sh достигает 50 яиц/10 мл мочи и/или 400 EPG в кале для Sm, субъект будет лечиться. Если интенсивность инфекции ниже, субъект не будет лечиться, но будет регулярно наблюдаться.

С одобрения координатора исследователь может принять решение о лечении субъекта в любое время из соображений безопасности.

В конце клинического испытания субъекты будут проверены на шистосомоз и в случае положительного результата получат лечение PZQ.

Прием на работу:

Деревни, определенные для клинического испытания (n = 3 или 4), будут выбраны примерно за 3 месяца до включения субъекта. Только взрослые с инфекционным анамнезом будут рассматриваться для отбора субъектов.

Статистическое рассмотрение Что касается иммуногенности, исследователи ожидают получить индукцию значительного специфического иммунного ответа (Ab) против Sm14 по крайней мере у 70% субъектов (обе группы вместе взятые). Для группы Vacc3 остаточный средний специфический иммунный ответ через год после первого введения должен быть сравним с таковым, полученным во время фазы 2а, т.е. 50% от максимального ответа. Для группы Vacc2+1 исследователи ожидают, что остаточный специфический иммунный ответ через 1 год составит 75%. Итак, ожидаемое улучшение иммунного ответа на 25%. Таким образом, для статистической мощности, фиксированной на уровне 80%, альфа-риска на уровне 5%, количество субъектов, необходимое для использования метода номограммы Альтмана, составляет 55 взрослых для каждой из 2 групп.

Прогнозируя 10-процентный процент потери для наблюдения, 120 субъектов будут включены в клиническое испытание или 60 субъектов в группе.

Продолжительность Общая продолжительность исследования (32 месяца): с ноября 2020 г. по июль 2023 г. (включительно).

Этап подготовки (7-8 месяцев; подготовка документов и подача); клиническое исследование (17 месяцев (с января-февраля 2022 г. по июнь-июль 2023 г.)); пост-испытательный, иммунологический анализ и обработка данных (6-7 месяцев).