Anti-Schistosomiasis Sm14-vakcína v Senegalu

Dospělí s anamnézou infekce S. mansoni a/nebo S. haematobium, ve věku 18 až 49 let, předléčení PZQ před první injekcí vakcíny (Inclusion) a žijící ve vesnicích v oblasti Saint Louis, kde je schistosomóza endemická.

Srovnávací test s modifikací dříve používaného očkovacího schématu:

• Referenční schéma podávání vakcíny sestává ze tří aplikací vakcíny v intervalu jednoho měsíce (Group Vacc3).
• Nové schéma injekčních vakcinací se bude skládat ze základního očkování se dvěma podáními vakcíny s odstupem jednoho měsíce a poté z přeočkování pět (5) měsíců po první injekci (Group Vacc2+1). Imunogenicita a bezpečnost budou hodnoceny a porovnávány v těchto 2 skupinách.

Tyto dvě skupiny dospělých budou vytvořeny po randomizaci a předléčení PZQ (4 až 8 týdnů před prvním podáním vakcíny).

Hlavní cíl: porovnat imunologickou kvalitu nového očkovacího schématu (amplitudu a trvání) s očkovacím schématem použitým v předchozích studiích studiem kvantitativně i kvalitativně indukované specifické protilátkové odpovědi Sm14. Hypotézou je získat průměrnou odpověď kvantitativně vyšší s novým očkovacím schématem.

Sekundární cíl: bezpečnostní profil dvou studovaných vakcinačních schémat.

Skupina režimu Vacc3 (referenční skupina): Dospělí, kteří dostávají 3 injekce vakcíny s odstupem jednoho měsíce.

Skupina Vacc2+1 (experimentální skupina): Dospělí, kteří dostávají 2 injekce vakcíny s odstupem jednoho měsíce, poté třetí jednu po pěti (5) měsících po první injekci.

Skupina Vacc3: subjekty dostanou tři (3) intramuskulární injekce 0,5 ml vakcíny do deltového svalu v den 0, týden 4 a týden 8.

Skupina Vacc2+1: subjekty dostanou tři (3) intramuskulární injekce 0,5 ml vakcíny do deltového svalu v den 0, týden 4 a týden 20.

Hodnocení imunogenicity:

- Srovnávací imunoanalýzy mezi oběma skupinami: měření hodnotící rozdíly v produkci Sm14-specifických protilátek v několika časových bodech po třetí injekci vakcíny.

Protilátková odpověď hodnocená na plazmě získané při:

• Čas první dávky
• 1 měsíc po třetí dávce vakcíny
• 3 měsíce po třetí dávce vakcíny
• 6 měsíců po třetí dávce vakcíny
• 9 měsíců po třetí dávce vakcíny Každý subjekt bude mít 5 krevních vzorků o objemu 6 ml, což představuje celkový objem 30 ml odebraných během trvání studie.
• Buněčné markery a produkce cytokinů Bude studována specifická buněčná odpověď Sm14 (na PBMC) - produkce intracelulárních cytokinů a exprese specifických imunitních markerů. Měření hodnotící změnu mezi dvěma časovými body, tj. časem první dávky a jeden měsíc po třetí injekci vakcíny.

Hodnocení bezpečnosti a tolerance:

Objevující se nežádoucí příhody definované abnormálním fyzickým stavem nebo fyzickou reakcí, které na začátku neexistovaly.

Vznikající nežádoucí účinky definované abnormálními variacemi klinických konstant. Vznikající nežádoucí účinky definované abnormálními hladinami studovaných sérových produktů

fyzické zkoušky -

Fyzikální zkoušky zahrnují:

Měření klinických konstant

• Tělesná teplota
• Dechová frekvence v klidu
• Tepová frekvence v klidu
• Krevní tlak v klidu (systolický + diastolický)

Obecná zkouška

• Vyšetření horního trávicího traktu (ústní úroveň)
• Vyšetření břicha
• Vyšetření plic

• vyšetření kardiovaskulárního systému

  • To bude provedeno u subjektů předem vybraných při předzařazení, tj. 8 dní před zařazením.
  • A to bude provedeno u subjektů zařazených do klinického hodnocení. Fyzikální vyšetření bude provedeno před každou injekcí vakcíny a následuje pozorování v několika periodách po injekci, tj. 1 hodina, 2 hodiny, 24 hodin a 48 hodin.

Po vakcinaci (po 3 injekcích vakcíny) budou subjekty podrobeny fyzikálnímu vyšetření 1, 3, 6 a 9 měsíců po třetí injekci.

V průběhu klinického hodnocení tedy subjekty po zařazení podstoupí 9 lékařských prohlídek.

Laboratorní testy včetně:

• kompletní počet krvinek,
• funkce jater: dávkování sérových transamináz (jaterní enzymy aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT))
• funkce ledvin: sérový kreatinin
• dávkování sérového albuminu Tyto analýzy budou provedeny jeden týden před zařazením (Vpi/W-1), aby se zajistilo, že subjekt je způsobilý k podání vakcíny (uspokojivý zdravotní stav).

Následně a vzhledem k vynikající toleranci pozorované během předchozích klinických studií bude biologické hodnocení provedeno pouze na žádost zkoušejících.

Vesnice určené pro klinickou studii (n=3 nebo 4) budou vybrány přibližně 3 měsíce před zařazením subjektu. Pro výběr subjektu budou zvažováni pouze dospělí s infekční anamnézou.

Během studie není naplánována žádná léčba PZQ, avšak pokud má osoba spontánní potíže, které jsou potenciálně symptomatické pro schistosomiázu, bude provedeno parazitologické testování. Pokud počet vajíček Sh dosáhne 50 vajíček / 10 ml moči a / nebo 400 EPG ve stolici pro Sm, bude subjekt léčen. Pokud je intenzita infekce nižší, subjekt nebude léčen, ale bude pravidelně sledován.

Se souhlasem koordinátora může zkoušející z bezpečnostních důvodů rozhodnout o léčbě subjektu kdykoli.

Na konci klinické studie budou jedinci testováni na schistosomiázu a v případě pozitivního nálezu léčeni PZQ.

Nábor:

Vesnice určené pro klinickou studii (n=3 nebo 4) budou vybrány přibližně 3 měsíce před zařazením subjektu. Pro výběr subjektu budou zvažováni pouze dospělí s infekční anamnézou.

Statistická úvaha Pokud jde o imunogenicitu, výzkumníci očekávají, že dosáhnou indukce významné anti-Sm14 specifické imunitní odpovědi (Ab) u alespoň 70 % subjektů (obě skupiny dohromady). U skupiny Vacc3 by měla být zbytková průměrná specifická imunitní odpověď jeden rok po prvním podání srovnatelná s odpovědí získanou během fáze 2a, tj. 50 % maximální odpovědi. U skupiny Vacc2+1 očekávají výzkumníci reziduální specifickou imunitní odpověď po 1 roce 75 %. Očekávané zlepšení imunitní odpovědi o 25 %. Pro statistickou mocnost stanovenou na 80 %, riziko alfa na 5 %, je tedy počet subjektů požadovaných metodou Altmann nomogramu 55 dospělých pro každou ze 2 skupin.

Při predikci 10% ztráty na procento sledování bude do klinické studie zahrnuto 120 subjektů nebo 60 subjektů na skupinu.

Délka Celková délka studia (32 měsíců): listopad 2020 až červenec 2023 (včetně).

Přípravná fáze (7-8 měsíců; sepisování dokumentů a odevzdání); klinická studie (17 měsíců (leden-únor 2022 až červen-červenec 2023); post-trial, imunologické analýzy a správa dat (6-7 měsíců).