Un estudio prospectivo de fase IIb, multicéntrico, abierto y prospectivo de bremelanotida en la enfermedad renal diabética (BREAKOUT)

Criterios de inclusión:

1. Hombre o mujer de entre 18 y 80 años, inclusive, dispuesto y capaz de comprender los riesgos del ensayo y da su consentimiento para la realización del ensayo documentado mediante la firma del formulario de consentimiento informado del ensayo.

2. Tener diagnóstico de diabetes mellitus tipo II en estado controlado (definida como Hemoglobina A1c (HgbA1c) ≤ 12%).

   Nota: Se harán esfuerzos para inscribir sujetos con retinopatía diabética conocida y neuropatía periférica diabética para examinar los beneficios potenciales de la activación del receptor de melanocortina fuera de los trastornos renales.

3. Tener un IMC ≤ 45 kg/m^2.
4. Tener un diagnóstico de nefropatía diabética en estadio I, II o III, confirmado por biopsia renal dentro de los 5 años posteriores a la selección.
5. Haber recibido una dosis estable de agentes diabéticos orales o inyecciones de insulina durante ≥3 meses antes de la aleatorización.

6. Estar en una dosis tolerada máxima estable (según lo determine el investigador) de una enzima convertidora de angiotensina (ACE) o bloqueadores de los receptores de angiotensina (ARB) como terapia antihipertensiva primaria (ajustada a la dosis más alta para lograr una presión arterial promedio estable). de <140/90 durante ≥1 mes antes de la aleatorización).

   Nota: Se prohibirá la modificación de los agentes ACE-ARB después del consentimiento. Se prohibirá la adición de finerenona u otros antagonistas de mineralocorticoides DESPUÉS de dar el consentimiento.

   Nota: Los sujetos que requieran medicamentos adicionales para lograr la presión arterial objetivo usarán agentes antihipertensivos que tienen efectos neutrales sobre la proteinuria urinaria (p. ej., hidralazina o bloqueadores de los canales de calcio dihidropiridínicos de acción prolongada, etc.).

7. Cualquier sujeto que tome antagonistas de los receptores de mineralocorticoides debe haber recibido una dosis estable durante ≥3 meses antes de la aleatorización.

8. Cualquier sujeto que tome un medicamento que el investigador crea que podría alterar la proteína urinaria o la eGFR debe aceptar mantener una dosis estable durante todo el período de estudio, incluidos los inhibidores de SGLT2.

   Nota: La insulina y otros agentes diabéticos se pueden ajustar para controlar la glucemia.

9. Tener una eGFR según la fórmula de la Colaboración Epidemiológica de Enfermedades Renales Crónicas (CKD-EPI) ≥20 pero <90 ml/min/1.73m^2, con al menos dos determinaciones de eGFR durante los últimos 24 meses.

10. Tener al menos dos cocientes UP/Cr o recolección de proteínas en orina de 24 horas con un cociente UP/Cr promedio de > 1000 mg/g del promedio de dos micciones urinarias matutinas obtenidas con tres días de diferencia durante los 24 meses ANTES de la aleatorización.

    Nota: Todos los datos clínicos disponibles durante los dos años anteriores, incluidas las determinaciones adicionales de UP/Cr y eGFR, se promediarán durante los dos años y se utilizarán para establecer la función renal inicial.

11. Para sujetos femeninos:

    1. Las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) deben aceptar abstenerse de tener relaciones heterosexuales o usar anticonceptivos altamente efectivos (con una tasa de falla de <1% por año), como se describe en el protocolo, durante el tratamiento y seguimiento y durante al menos 90 días después de la última dosis de BMT. Los sujetos femeninos deben aceptar no donar óvulos (óvulos, ovocitos) con fines de reproducción durante este período de 90 días. La anticoncepción basada en hormonas debe emplearse durante un mínimo de 28 días antes del Día 0. El investigador debe evaluar la eficacia del método anticonceptivo en relación con la dosis del producto en investigación. Nota: Los anticonceptivos hormonales orales deben combinar estrógeno y progesterona. Si se usa un anticonceptivo oral solo de progesterona, también se debe usar un segundo método anticonceptivo.
    2. Alternativamente, una mujer en edad fértil se define como:

    i. Edad ≥ 50 años, sin menstruación durante al menos un año, según autoinforme de la paciente. ii. Histerectomía documentada, ligadura de trompas bilateral u ovariectomía bilateral.

12. Para sujetos masculinos:

    1. Aceptar abstenerse de tener relaciones heterosexuales o usar protección de doble barrera con condón y espermicida con cualquier pareja sexual WOCBP de la detección y continuar durante al menos 30 días después de la administración de BMT. Los sujetos masculinos también deben aceptar no donar esperma durante estos 30 días.
    2. Alternativamente, esterilización documentada confirmada por la ausencia de espermatozoides en el eyaculado o ≥ un año después de la operación de vasectomía.

Criterio de exclusión:

1. Mujeres que están embarazadas o amamantando o planean quedar embarazadas o donar óvulos durante el ensayo o 30 días después de la participación en el ensayo.
2. Tiene una alergia o intolerancia conocida a AECI, ARB o péptidos de melanocortina.
3. Pacientes con un resultado positivo conocido de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis C y hepatitis B. La decisión de actualizar la prueba de PCR se dejará a criterio del investigador.
4. Los pacientes con un historial activo conocido de dependencia del alcohol y/o uso de drogas (con excepción del Cannabis) serán excluidos del estudio.
5. Tiene enfermedades médicas significativas que no pueden controlarse adecuadamente con la terapia adecuada y pueden oscurecer la toxicidad, alterar peligrosamente el metabolismo del fármaco o comprometer la capacidad del sujeto para participar en el ensayo, según lo determine el investigador.
6. Tiene tratamiento actual o anterior con bremelanotida en el último año.
7. Ha usado ciclosporina A, hormonas adrenocorticotrópicas, corticosteroides, inmunosupresores o agentes citotóxicos en los últimos 6 meses.
8. Tiene un resultado serológico positivo conocido para ANA, anti-ds-DNA, RPR, C-ANCA y P-ANCA.
9. Tiene un riñón solitario (riesgo de lesión renal aguda "AKI") o está en diálisis.
10. Tiene un ECG anormal clínicamente significativo (intervalo QTcF > 550 mseg) o, en opinión del investigador del centro, tiene insuficiencia cardíaca comprometedora u otras cardiomiopatías.
11. Tiene antecedentes conocidos de cetoacidosis diabética, gastroparesia diabética, estados hiperosmolares, enfermedad renal no diabética, AKI, trasplante renal, deficiencias de insulina pancreática, enfermedades glomerulares no DN, enfermedades renales no diabéticas, cáncer, cambio de peso significativo reciente.
12. Tiene hipotensión o deshidratación sintomática y clínicamente significativa, según lo determine el investigador.
13. Ha tomado cualquier fármaco o terapia experimental dentro de los 28 días/5 vidas medias del tratamiento del ensayo o participando simultáneamente en otro ensayo clínico.