Uno studio prospettico di fase IIb, multicentrico, in aperto, sul bremelanotide nella nefropatia diabetica (BREAKOUT)

Criterio di inclusione:

1. Maschio o femmina di età compresa tra i 18 e gli 80 anni, inclusivo, disponibile e in grado di comprendere i rischi della sperimentazione e consensi alla condotta processuale documentati dalla firma del modulo di consenso informato alla sperimentazione.

2. Avere una diagnosi di diabete mellito di tipo II in uno stato controllato (definito come Emoglobina A1c (HgbA1c) ≤ 12%).

   Nota: Verranno compiuti sforzi per arruolare soggetti con retinopatia diabetica nota e neuropatia periferica diabetica per esaminare i potenziali benefici dell'attivazione del recettore della melanocortina al di fuori dei disturbi renali.

3. Avere un BMI ≤ 45 kg/m^2.
4. Avere una diagnosi di nefropatia diabetica di stadio I, II o III, confermata dalla biopsia renale entro 5 anni dallo screening.
5. - Hanno assunto una dose stabile di agenti per il diabete orale o iniezioni di insulina per ≥3 mesi prima della randomizzazione.

6. Essere su una dose massima tollerata stabile (come determinato dallo sperimentatore) di un enzima di conversione dell'angiotensina (ACE) o bloccanti del recettore dell'angiotensina (ARB) come terapia antipertensiva primaria (titolata alla dose più alta per raggiungere una pressione sanguigna media stabile di <140/90 per ≥1 mese prima della randomizzazione).

   Nota: la modifica degli agenti ACE-ARB dopo il consenso sarà vietata. Sarà vietata l'aggiunta di finerenone o altri antagonisti dei mineralcorticoidi DOPO aver dato il consenso.

   Nota: i soggetti che richiedono ulteriori farmaci per raggiungere la pressione sanguigna target utilizzeranno agenti antipertensivi che hanno effetti neutri sulla proteinuria urinaria (ad es. Idralazina o calcio-antagonisti diidropiridinici a lunga durata d'azione, ecc.).

7. Qualsiasi soggetto che assume antagonisti del recettore dei mineralcorticoidi deve aver assunto una dose stabile per ≥3 mesi prima della randomizzazione.

8. Qualsiasi soggetto che assume un farmaco che lo sperimentatore ritiene possa alterare le proteine ​​urinarie o l'eGFR deve accettare di mantenere una dose stabile per tutto il periodo dello studio, inclusi gli inibitori SGLT2.

   Nota: l'insulina e altri agenti diabetici possono essere regolati per il controllo glicemico.

9. Avere un eGFR secondo la formula della Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) ≥20 ma <90 ml/min/1,73 m^2, con almeno due determinazioni di eGFR negli ultimi 24 mesi.

10. Avere almeno due rapporti UP/Cr o una raccolta di proteine ​​nelle urine delle 24 ore con un rapporto UP/Cr medio > 1000 mg/gm dalla media di due vuoti urinari mattutini ottenuti a tre giorni di distanza durante i 24 mesi PRIMA della randomizzazione.

    Nota: tutti i dati clinici disponibili durante i due anni precedenti, comprese le determinazioni aggiuntive di UP/Cr ed eGFR, verranno calcolati come media nei due anni e utilizzati per stabilire la funzione renale di base.

11. Per soggetti di sesso femminile:

    1. Le donne in età fertile (WOCBP) devono accettare di astenersi da rapporti eterosessuali o utilizzare uno o più contraccettivi altamente efficaci (con un tasso di fallimento <1% all'anno), come descritto nel protocollo, durante il trattamento e il follow-up e per almeno 90 giorni dopo l'ultima dose di BMT. I soggetti di sesso femminile devono accettare di non donare ovuli (ovuli, ovociti) ai fini della riproduzione durante questo periodo di 90 giorni. La contraccezione a base ormonale deve essere impiegata per un minimo di 28 giorni prima del giorno 0. Lo sperimentatore deve valutare l'efficacia del metodo contraccettivo in relazione alla dose del prodotto sperimentale. Nota: i contraccettivi ormonali orali devono essere combinati con estrogeni e progesterone. Se viene utilizzato un contraccettivo orale a base di solo progesterone, deve essere utilizzato anche un secondo metodo di controllo delle nascite.
    2. In alternativa, una donna in età non fertile è definita come:

    io. Età ≥ 50 anni, assenza di mestruazioni da almeno un anno, per autovalutazione del soggetto. ii. Isterectomia documentata, legatura delle tube bilaterale o ovariectomia bilaterale.

12. Per i soggetti maschi:

    1. Accettare di astenersi da rapporti eterosessuali o utilizzare una protezione a doppia barriera con preservativo e spermicida con qualsiasi partner sessuale WOCBP dallo screening e continuare per almeno 30 giorni dopo la somministrazione di BMT. I soggetti maschi devono anche accettare di non donare sperma durante questi 30 giorni.
    2. In alternativa, sterilizzazione documentata confermata dall'assenza di spermatozoi nell'eiaculato o ≥ un anno post-operatorio dalla vasectomia.

Criteri di esclusione:

1. Donne in gravidanza o in allattamento o che intendono rimanere incinte o donare ovuli durante lo studio o 30 giorni dopo la partecipazione allo studio.
2. Ha una nota allergia o intolleranza a AECI, ARB o peptidi di melanocortina.
3. Pazienti con un risultato positivo noto della reazione a catena della polimerasi (PCR) per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV), l'epatite C e l'epatite B. La decisione se aggiornare il test PCR sarà lasciata alla discrezione dello Sperimentatore.
4. I pazienti con una storia attiva nota di dipendenza da alcol e/o uso di droghe (con l'eccezione della cannabis) saranno esclusi dallo studio.
5. Ha malattie mediche significative che non possono essere adeguatamente controllate con una terapia appropriata e possono oscurare la tossicità, alterare pericolosamente il metabolismo del farmaco o compromettere la capacità del soggetto di partecipare allo studio, come determinato dall'Investigatore.
6. Ha ricevuto in corso o in precedenza la terapia con bremelanotide nell'ultimo anno.
7. Ha usato ciclosporina A, ormoni adrenocorticotropi, corticosteroidi, immunosoppressori o agenti citotossici negli ultimi 6 mesi.
8. Ha un risultato sierologico positivo noto per ANA, anti-ds-DNA, RPR, C-ANCA e P-ANCA.
9. Ha un rene solitario (rischio di lesione renale acuta "AKI") o è in dialisi.
10. Ha un ECG anormale clinicamente significativo (intervallo QTcF> 550 msec) o, secondo l'opinione dello sperimentatore del sito, ha un'insufficienza cardiaca compromettente o altre cardiomiopatie.
11. Ha una storia nota di chetoacidosi diabetica, gastroparesi diabetica, stato iperosmolare, malattia renale non diabetica, AKI, trapianto di rene, carenza di insulina pancreatica, malattie glomerulari non-DN, malattie renali non diabetiche, cancro, recente significativo cambiamento di peso.
12. Presenta ipotensione o disidratazione sintomatica e clinicamente significativa, come determinato dallo sperimentatore.
13. Ha assunto farmaci o terapie sperimentali entro 28 giorni/5 emivite dal trattamento sperimentale o ha partecipato contemporaneamente a un altro studio clinico.