Fáze IIb, multicentrická, otevřená, prospektivní studie bremelanotidu u diabetického onemocnění ledvin (BREAKOUT)

Kritéria pro zařazení:

1. Muž nebo žena ve věku od 18 let do 80 let včetně, ochotní a schopní porozumět rizikům hodnocení a souhlasy s prováděním hodnocení doložené podpisem formuláře informovaného souhlasu ke studii.

2. Mít diagnózu diabetes mellitus typu II v kontrolovaném stavu (definovaný jako hemoglobin A1c (HgbA1c) ≤ 12 %).

   Poznámka: Bude vynaloženo úsilí na zařazení subjektů se známou diabetickou retinopatií a diabetickou periferní neuropatií, aby se prozkoumaly potenciální přínosy aktivace melanokortinového receptoru mimo poruchy ledvin.

3. Mít BMI ≤ 45 kg/m^2.
4. mít diagnózu diabetické nefropatie stadia I, II nebo III potvrzenou renální biopsií do 5 let od screeningu.
5. Byli na stabilní dávce perorálních diabetických léků nebo inzulinových injekcí po dobu ≥ 3 měsíců před randomizací.

6. Být na stabilní, maximální tolerované dávce (stanovené zkoušejícím) angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE) nebo blokátorů angiotenzinových receptorů (ARB) jako primární antihypertenzní terapii (titrovanou na nejvyšší dávku k dosažení stabilního průměrného cílového krevního tlaku <140/90 po dobu ≥1 měsíce před randomizací).

   Poznámka: Úprava látek ACE-ARB po souhlasu bude zakázána. Přidání finerenonu nebo jiných antagonistů mineralokortikoidů PO udělení souhlasu bude zakázáno.

   Poznámka: Subjekty vyžadující další léky k dosažení cílového krevního tlaku budou používat antihypertenziva, která mají neutrální účinky na proteinurii moči (např. hydralazin nebo dlouhodobě působící dihydropyridinové blokátory kalciového kanálu atd.).

7. Jakýkoli subjekt užívající antagonisty mineralokortikoidního receptoru musí mít stabilní dávku po dobu ≥ 3 měsíců před randomizací.

8. Každý subjekt užívající léky, o kterých se zkoušející domnívá, že by mohly změnit protein v moči nebo eGFR, musí souhlasit s udržováním stabilní dávky po celou dobu studie, včetně inhibitorů SGLT2.

   Poznámka: Inzulín a další diabetická činidla lze upravit pro kontrolu glykémie.

9. mít eGFR podle vzorce CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) ≥20, ale <90 ml/min/1,73 m^2, s alespoň dvěma stanoveními eGFR během posledních 24 měsíců.

10. Mít alespoň dva poměry UP/Cr nebo 24hodinový sběr bílkovin v moči s průměrným poměrem UP/Cr > 1000 mg/g z průměru dvou časných ranních močových vyprázdnění získaných s odstupem tří dnů během 24 měsíců PŘED randomizací.

    Poznámka: Jakákoli klinická data dostupná během dvou předchozích let, včetně dalších stanovení UP/Cr a eGFR, budou zprůměrována za dva roky a použita ke stanovení výchozí funkce ledvin.

11. Pro ženské předměty:

    1. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí během léčby a následného sledování souhlasit s tím, že se zdrží heterosexuálního styku nebo budou používat vysoce účinnou antikoncepci (s mírou selhání < 1 % ročně), jak je popsáno v protokolu. po dobu nejméně 90 dnů po poslední dávce BMT. Ženské subjekty musí souhlasit s tím, že během tohoto 90denního období nebudou darovat vajíčka (vajíčka, oocyty) za účelem reprodukce. Hormonální antikoncepce se má používat minimálně 28 dní před 0. dnem. Zkoušející by měl vyhodnotit účinnost antikoncepční metody ve vztahu k dávce hodnoceného přípravku. Poznámka: Perorální hormonální antikoncepce by měla být kombinována s estrogenem a progesteronem. Pokud se používá pouze progesteronová perorální antikoncepce, měla by být použita i druhá metoda antikoncepce.
    2. Alternativně je žena, která neplodí děti, definována jako:

    i. Věk ≥ 50 let, bez menstruace po dobu alespoň jednoho roku, na subjekt, který se sám hlásí. ii. Dokumentovaná hysterektomie, bilaterální tubární ligace nebo bilaterální ooforektomie.

12. Pro mužské subjekty:

    1. Souhlaste s tím, že se zdržíte heterosexuálního styku nebo použijete dvojitou bariérovou ochranu kondomem a spermicidem s jakýmkoliv WOCBP sexuálním partnerem ze screeningu a pokračováním po dobu nejméně 30 dnů po podání BMT. Muži musí také souhlasit, že během těchto 30 dnů nebudou darovat sperma.
    2. Alternativně dokumentovaná sterilizace potvrzená nepřítomností spermií v ejakulátu nebo ≥ jeden rok po operaci od vasektomie.

Kritéria vyloučení:

1. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící nebo plánují otěhotnět nebo darovat vajíčka během studie nebo 30 dní po účasti ve studii.
2. Má známou alergii nebo intoleranci na AECI, ARB nebo melanokortinové peptidy.
3. Pacienti se známým pozitivním výsledkem polymerázové řetězové reakce (PCR) na virus lidské imunodeficience (HIV), hepatitidu C a hepatitidu B. Rozhodnutí, zda provést aktualizaci testu PCR, bude ponecháno na uvážení zkoušejícího.
4. Pacienti se známou aktivní anamnézou závislosti na alkoholu a/nebo užívání drog (s výjimkou konopí) budou ze studie vyloučeni.
5. Má závažná zdravotní onemocnění, která nemohou být adekvátně kontrolována vhodnou terapií a mohou zakrýt toxicitu, nebezpečně změnit metabolismus léků nebo ohrozit schopnost subjektu účastnit se studie, jak určí zkoušející.
6. Má aktuální nebo předchozí léčbu bremelanotidem během posledního roku.
7. Během posledních 6 měsíců užíval cyklosporin A, adrenokortikotropní hormony, kortikosteroidy, imunosupresiva nebo cytotoxická činidla.
8. Má známý pozitivní sérologický výsledek na ANA, anti-ds-DNA, RPR, C-ANCA a P-ANCA.
9. Má solitární ledvinu (riziko akutního poškození ledvin "AKI") nebo je na dialýze.
10. Má klinicky významné abnormální EKG (interval QTcF > 550 ms) nebo podle názoru zkoušejícího na místě má kompromitující srdeční selhání nebo jiné kardiomyopatie.
11. Má známou anamnézu diabetické ketoacidózy, diabetické gastroparézy, hyperosmolárních stavů, nediabetického onemocnění ledvin, AKI, transplantace ledvin, deficitu pankreatického inzulínu, glomerulárních onemocnění bez DN, nediabetických onemocnění ledvin, rakoviny, nedávnou významnou změnu hmotnosti.
12. Má symptomatickou a klinicky významnou hypotenzi nebo dehydrataci, jak určil zkoušející.
13. Užil jakýkoli experimentální lék nebo terapii během 28 dnů / 5 poločasů zkušební léčby nebo se souběžně účastnil jiné klinické studie.