Estudio Fase II/III de la Vacuna AVX/COVID-12 Frente a la COVID-19 Aplicada como Booster.

Objetivo general:

Demostrar inmunogenicidad y seguridad de la vacuna AVX/COVID-12 (108.0 EID50/dosis) como dosis única de refuerzo intramuscular en sujetos previamente vacunados y demostrar no inferioridad productora de anticuerpos neutralizantes anti-COVID-19 a partir de los 14 días posteriores a la administración en comparación con el control activo, cuya eficacia se ha establecido previamente en un estudio controlado con placebo. estudio clínico.

Objetivo primario:

Fase II:

Demostrar inmunogenicidad de la vacuna AVX/COVID-12 (108,0 EID50/dosis) como una única inyección de refuerzo intramuscular para aumentar los niveles de proteína Spike a los anticuerpos inhibidores de unión a ACE2, así como para aumentar los títulos de anticuerpos neutralizantes anti-COVID-19 a partir de los 14 días posteriores a la administración de la vacuna.

Fase III:

Demostrar la no inferioridad de la vacuna AVX/COVID-12 (108,0 EID50/dosis) como única inyección intramuscular de refuerzo para la seroconversión y producción de anticuerpos neutralizantes anti-COVID-19 a partir de los 14 días posteriores a la administración de la vacuna en comparación con el control activo, cuya eficacia se ha establecido anteriormente en un estudio clínico controlado con placebo.

Objetivos secundarios:

Fase II:

Evaluar la magnitud del aumento de los títulos neutralizantes a los 0, 14, 90 y 180 días de la administración de la vacuna AVX/COVID-12 (108,0 EID50/dosis) como una única inyección intramuscular de refuerzo.

Evaluar la producción de interferón-gamma por los linfocitos T de sangre periférica en respuesta a la estimulación de la proteína Spike o sus péptidos derivados después de 0, 14, 90 y 180 días de la administración de la vacuna AVX/COVID-12 (108,0 EID50/dosis) como una sola inyección de refuerzo intramuscular en un subgrupo de sujetos seleccionados al azar entre la población de estudio.

Comparar la producción de interferón-gamma por los linfocitos T de sangre periférica en respuesta a la estimulación de la proteína Spike o sus péptidos derivados después de 0, 14, 90 y 180 días de la administración de la vacuna AVX/COVID-12 (108,0 EID50/dosis) como una inyección de refuerzo intramuscular única en un subgrupo de sujetos seleccionados al azar entre la población de estudio para la producción en sujetos vacunados con control activo.

Fase III:

Documentar la incidencia de casos sintomáticos de la enfermedad COVID-19 en ambos grupos (vacuna experimental y control activo) a partir de los 14 días posteriores a su administración.

Documentar la incidencia de casos graves o mortales de enfermedad por COVID-19 en ambos grupos (vacuna experimental y control activo) a partir de los 14 días posteriores a su administración.

Objetivo de seguridad (primario):

Ambas Fases:

Evaluar la seguridad de la inmunización con la vacuna AVX/COVID-12 como una inyección de refuerzo intramuscular única en comparación con el control activo.

Objetivos exploratorios:

Fase II:

Evaluar la magnitud del incremento en los siguientes títulos neutralizantes 0, 14, 90 y 180 días de administración de la vacuna AVX/COVID-12 (108,0 EID50/dosis) como una sola inyección intramuscular de refuerzo según el historial de inmunización/infección en el momento de la inscripción.

Evaluar la capacidad neutralizante de los anticuerpos anti-SARS-CoV-2 obtenidos a los 0, 14, 90 y 180 días de la administración de la vacuna AVX/COVID-12 (108,0 EID50/dosis) como una sola inyección intramuscular de refuerzo en las pruebas de neutralización de pseudovirus que expresan proteínas Spike derivadas de las variantes preocupantes del SARS-CoV-2.

Evaluar la producción de citoquinas por los linfocitos T de sangre periférica en respuesta a la estimulación de la proteína Spike o sus derivados (péptidos) después de 0, 14, 90 y 180 días de la administración de la vacuna AVX/COVID-12 (108,0 EID50/dosis) como una sola inyección de refuerzo intramuscular en un subgrupo de sujetos seleccionados al azar entre la población de estudio.

Comparar la producción de citoquinas por los linfocitos T de sangre periférica en respuesta a la estimulación de la proteína Spike o sus derivados (péptidos) después de 0, 14, 90 y 180 días de la administración de la vacuna AVX/COVID-12 (108,0 EID50/dosis) como una inyección de refuerzo intramuscular única en un subgrupo de sujetos seleccionados al azar entre la población de estudio para la producción en sujetos vacunados con control activo.

Fase III:

Comparar medias geométricas de títulos neutralizantes después de AVX/COVID-12 (108,0 EID50/dosis) vacunación como una sola inyección intramuscular de refuerzo en los siguientes subgrupos con control activo:

• Sujetos menores de 65 años.
• Sujetos mayores de 65 años.
• Sujetos con al menos una comorbilidad (cualquiera).
• Sujetos con obesidad (IMC >30).
• Sujetos con Diabetes Mellitus.
• Sujetos con hipertensión.
• Sujetos con antecedentes de tabaquismo.
• Sujetos con asma.
• Sujetos con enfermedad cardiovascular.
• Sujetos con enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
• Sujetos con enfermedad renal crónica.
• Sujetos con enfermedad hepática.
• Sujetos con antecedentes de cáncer.

Hipótesis del ensayo clínico:

Fase II:

En sujetos con vacunación previa anti-SARS-CoV-2 hace más de 4 meses, 14 días después de la administración intramuscular de la vacuna AVX/COVID-12, ≥80% de los sujetos mostraron una capacidad inhibitoria del dominio de unión al receptor (spike la proteína se une a ACE2) por encima del 95 % y los niveles de títulos neutralizantes son estadísticamente superiores a los valores de referencia (día de la vacunación).

Fase III:

La inmunogenicidad evaluada como tasa de seroconversión y producción de anticuerpos neutralizantes después de la administración de la vacuna AVX/COVID-12 como una inyección de refuerzo intramuscular única de 108,0 EID50/dosis no mostró inferioridad respecto al control activo a partir de los 14 días posteriores a la administración.

Justificación del uso del producto en investigación clínica.

Los estudios no clínicos y el estudio clínico de Fase I han demostrado la seguridad de la vacuna AVX/COVID-12 por vía intramuscular. Los signos de inmunogenicidad en varios animales son claros. La evaluación de la respuesta inmune en voluntarios sanos en el estudio clínico de Fase I después de la administración de la vacuna por vía intramuscular como dosis única de 108,0 EID50/dosis mostró inmunogenicidad de la vacuna. Los informes parciales de un estudio de refuerzo de Fase II en sujetos con bajos niveles de inmunidad en el momento de la inscripción sugieren fuertemente que la vacuna es segura e inmunogénica en esta población. En conjunto, estos datos justifican la continuación del programa de desarrollo de la vacuna AVX/COVID-12. Debido al estado avanzado de las pandemias y los programas de vacunación a nivel mundial, es importante evaluar la capacidad de la vacuna AVX/COVID-12 para potenciar la inmunidad preexistente en población abierta previamente vacunada.

Diseño del estudio:

Estudio de fase II/III paralelo, doble ciego, con control activo, de no inferioridad para evaluar la inmunogenicidad y la seguridad de un esquema de vacunación de refuerzo con una dosis única intramuscular de la vacuna recombinante frente al SARS-CoV-2 (AVX/COVID-12 vacuna) basada en el vector del virus de la enfermedad de Newcastle recombinante vivo (rNDV) en adultos sanos con antecedentes de vacunación contra COVID-19.

Descripción resumida del diseño de la Fase II:

Los sujetos que cumplan con los criterios de inclusión y no de exclusión del estudio serán aleatorizados (1:1) para recibir la vacuna AVX/COVID-12 o el control activo.

De los primeros 400 sujetos del estudio se recogerán muestras correspondientes a los criterios de eficacia de las Fases II y III (incluidas las muestras para determinar la respuesta celular en un subgrupo definido aleatoriamente).

Si al final de la evaluación del punto final principal de la fase de estudio correspondiente a la Fase II (día 14) se determina que la intervención con la vacuna AVX-COVID-12 no cumplió con el objetivo especificado (i. e., la capacidad de neutralización por encima del 95% no se mostró en el 80% de la población vacunada en pruebas sustitutas y un cambio significativo al comparar las medias geométricas de los títulos de anticuerpos neutralizantes de la población de los días 0 a 14) la inscripción se detendrá para cumplir los criterios relacionados con los objetivos de la Fase III, de lo contrario la inscripción continuará consecutivamente.

Adicionalmente, los primeros 400 sujetos enrolados (correspondientes a la Fase II (200 vacunados con la vacuna experimental y 200 con el control activo)) serán evaluados a los 90 y 180 días posteriores a la vacunación para determinar el desempeño de la respuesta inmune humoral en estos momentos.

Se evaluará una submuestra de 100 sujetos seleccionados al azar (50 vacunas experimentales y 50 controles activos) con respecto a la respuesta inmune mediada por células además de la respuesta humoral en el momento de la inscripción y 14, 90 y 180 días después de la vacunación.

La comparación de la evaluación de seguridad relacionada con la Fase II se realizará con la población que recibe el control activo como referencia.

Se realizará un análisis de futilidad provisional para los criterios de no inferioridad de la Fase III al final de la inscripción correspondiente a la Fase II por función de gasto Fleming-alfa.

Descripción resumida del diseño de la Fase III:

En total se inscribirán 3832 sujetos divididos en 3000 sujetos para recibir la vacuna experimental (2168 + 832 (632 Fase III + 200 de Fase II/III)) y 832 sujetos (632 Fase II + 200 de Fase II/III) recibirán mando activo.

Los primeros 1664 sujetos inscritos se aleatorizarán 1:1 para recibir la vacuna experimental o el control activo y, al final de esta fase, el número subsiguiente de sujetos inscritos recibirá solo la vacuna experimental hasta 3000 sujetos.

De los primeros 1664 sujetos de estudio (832 aleatorizados para recibir la vacuna experimental y 832 vacunados con control activo) se tomarán muestras los días 0 y 14 para determinar los títulos totales de anti-S IgG, títulos totales de anti-N IgG y anti -Títulos neutralizantes del SARS-CoV-2.

Tres mil sujetos de la población de seguridad y 832 sujetos vacunados con control activo serán seguidos hasta 180 días para detectar casos sintomáticos de COVID-19 comprobados con detección de material genético de mucosidad nasal/bucal por PCR.