Phase-II/III-Studie des AVX/COVID-12-Impfstoffs gegen COVID-19, angewendet als Auffrischimpfung.

Allgemeines Ziel:

Zum Nachweis der Immunogenität und Sicherheit des AVX/COVID-12-Impfstoffs (108.0 EID50/Dosis) als einzelne intramuskuläre Auffrischungsimpfung bei zuvor geimpften Probanden und beweisen die Nichtunterlegenheit, die neutralisierende Antikörper gegen COVID-19 ab 14 Tagen nach der Verabreichung im Vergleich zur aktiven Kontrolle produziert, deren Wirksamkeit zuvor in einer Placebo-kontrollierten nachgewiesen wurde klinische Studie.

Hauptziel:

Phase II:

Zum Nachweis der Immunogenität des AVX/COVID-12-Impfstoffs (108.0 EID50/Dosis) als einzelne intramuskuläre Auffrischungsimpfung zur Erhöhung der Spiegel von Spike-Protein gegen ACE2-Bindungs-hemmende Antikörper sowie zur Erhöhung der Titer von neutralisierenden Antikörpern gegen COVID-19 ab 14 Tagen nach der Impfstoffverabreichung.

Phase III:

Um die Nichtunterlegenheit des AVX/COVID-12-Impfstoffs (108.0 EID50/Dosis) als einzelne intramuskuläre Auffrischungsimpfung zur Serokonversion und Produktion von neutralisierenden Antikörpern gegen COVID-19 ab 14 Tagen nach der Impfstoffverabreichung im Vergleich zur aktiven Kontrolle, deren Wirksamkeit zuvor in einer placebokontrollierten klinischen Studie nachgewiesen wurde.

Sekundäre Ziele:

Phase II:

Um das Ausmaß des Anstiegs der neutralisierenden Titer nach 0, 14, 90 und 180 Tagen der Verabreichung des AVX/COVID-12-Impfstoffs (108.0 EID50/Dosis) als einzelne intramuskuläre Auffrischimpfung.

Zur Bewertung der Produktion von Interferon-Gamma durch periphere Blut-T-Lymphozyten als Reaktion auf die Stimulation mit dem Spike-Protein oder seinen Peptidderivaten nach 0, 14, 90 und 180 Tagen der Verabreichung des AVX/COVID-12-Impfstoffs (108.0 EID50/Dosis) als einzelne intramuskuläre Auffrischimpfung in einer Untergruppe von Patienten, die zufällig aus der Studienpopulation ausgewählt wurden.

Um die Produktion von Interferon-Gamma durch periphere Blut-T-Lymphozyten als Reaktion auf die Stimulation mit dem Spike-Protein oder seinen Peptidderivaten nach 0, 14, 90 und 180 Tagen der Verabreichung des AVX/COVID-12-Impfstoffs zu vergleichen (108.0 EID50/Dosis) als einzelne intramuskuläre Auffrischimpfung in einer Untergruppe von Probanden, die zufällig aus der Studienpopulation ausgewählt wurden, bis zur Produktion in mit aktiver Kontrolle geimpften Probanden.

Phase III:

Dokumentation der Inzidenz symptomatischer COVID-19-Erkrankungsfälle in beiden Gruppen (experimenteller Impfstoff und aktive Kontrolle) ab 14 Tagen nach der Verabreichung.

Dokumentation der Inzidenz schwerer oder tödlicher COVID-19-Krankheitsfälle in beiden Gruppen (experimenteller Impfstoff und aktive Kontrolle) ab 14 Tagen nach der Verabreichung.

Sicherheitsziel (primär):

Beide Phasen:

Bewertung der Sicherheit der AVX/COVID-12-Impfstoffimmunisierung als einzelne intramuskuläre Auffrischimpfung im Vergleich zur aktiven Kontrolle.

Erkundungsziele:

Phase II:

Um das Ausmaß des Anstiegs in den folgenden neutralisierenden Titern an den Tagen 0, 14, 90 und 180 der Verabreichung des AVX/COVID-12-Impfstoffs (108.0 EID50/Dosis) als einzelne intramuskuläre Auffrischungsimpfung gemäß der Vorgeschichte der Immunisierung/Infektion zum Zeitpunkt der Einschreibung.

Bewertung der neutralisierenden Kapazität von Anti-SARS-CoV-2-Antikörpern, die nach 0, 14, 90 und 180 Tagen der Verabreichung des AVX/COVID-12-Impfstoffs gewonnen wurden (108.0 EID50/Dosis) als einzelne intramuskuläre Auffrischimpfung in Neutralisationstests von Pseudoviren, die Spike-Proteine ​​exprimieren, die von besorgniserregenden SARS-CoV-2-Varianten stammen.

Zur Bewertung der Produktion von Zytokinen durch periphere Blut-T-Lymphozyten als Reaktion auf die Stimulation mit dem Spike-Protein oder seinen Derivaten (Peptiden) nach 0, 14, 90 und 180 Tagen der Verabreichung des AVX/COVID-12-Impfstoffs (108.0 EID50/Dosis) als einzelne intramuskuläre Auffrischimpfung in einer Untergruppe von Patienten, die zufällig aus der Bevölkerungsstudie ausgewählt wurden.

Um die Produktion von Zytokinen durch periphere Blut-T-Lymphozyten als Reaktion auf die Stimulation mit dem Spike-Protein oder seinen Derivaten (Peptiden) nach 0, 14, 90 und 180 Tagen der Verabreichung des AVX/COVID-12-Impfstoffs zu vergleichen (108.0 EID50/Dosis) als einzelne intramuskuläre Auffrischungsimpfung in einer Untergruppe von Probanden, die zufällig aus der Bevölkerungsstudie ausgewählt wurden, bis zur Produktion von Probanden, die mit aktiver Kontrolle geimpft wurden.

Phase III:

Zum Vergleich der geometrischen Mittel der Neutralisierungstiter nach AVX/COVID-12 (108.0 EID50/Dosis)-Impfung als einzelne intramuskuläre Auffrischimpfung in den folgenden aktiv kontrollierten Untergruppen:

• Probanden jünger als 65 Jahre.
• Probanden älter als 65 Jahre.
• Probanden mit mindestens einer Komorbidität (beliebig).
• Probanden mit Adipositas (BMI >30).
• Patienten mit Diabetes mellitus.
• Patienten mit Bluthochdruck.
• Themen mit Rauchergeschichte.
• Themen mit Asthma.
• Personen mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen.
• Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung.
• Patienten mit chronischer Nierenerkrankung.
• Patienten mit Lebererkrankungen.
• Themen mit Krebsgeschichte.

Hypothese der klinischen Studie:

Phase II:

Bei Probanden mit vorheriger Anti-SARS-CoV-2-Impfung vor mehr als 4 Monaten, 14 Tage nach der intramuskulären Verabreichung des AVX/COVID-12-Impfstoffs, zeigten ≥ 80 % der Probanden eine inhibitorische Kapazität der Rezeptorbindungsdomäne (spike Protein bindet an ACE2) über 95 % und Niveaus der neutralisierenden Titer statistisch höher als bei den Ausgangsreifen (Impftag).

Phase III:

Die als Serokonversionsrate und Produktion von neutralisierenden Antikörpern bewertete Immunogenität nach Verabreichung des AVX/COVID-12-Impfstoffs als einzelne intramuskuläre Auffrischungsimpfung mit 108,0 EID50/Dosis zeigte 14 Tage nach der Verabreichung keine Unterlegenheit gegenüber der aktiven Kontrolle.

Begründung des Produkteinsatzes in der klinischen Forschung.

Nichtklinische Studien und klinische Studien der Phase I haben die Sicherheit des AVX/COVID-12-Impfstoffs auf intramuskulärem Weg gezeigt. Anzeichen von Immunogenität bei mehreren Tieren sind eindeutig. Die Bewertung der Immunantwort bei gesunden Probanden in der klinischen Phase-I-Studie nach intramuskulärer Verabreichung des Impfstoffs als Einzeldosis von 108,0 EID50/Dosis zeigte die Immunogenität des Impfstoffs. Teilberichte aus einer Phase-II-Auffrischungsstudie bei Probanden mit geringer Immunität zum Zeitpunkt der Aufnahme deuten stark darauf hin, dass der Impfstoff in dieser Population sicher und immunogen ist. Insgesamt rechtfertigen diese Daten die Fortsetzung des AVX/COVID-12-Impfstoffentwicklungsprogramms. Aufgrund des fortgeschrittenen Stadiums der Pandemien und Impfprogramme weltweit ist es wichtig, die Fähigkeit des AVX/COVID-12-Impfstoffs zur Stärkung der bereits bestehenden Immunität in offenen, zuvor geimpften Populationen zu bewerten.

Studiendesign:

Eine parallele, doppelblinde, aktiv kontrollierte Nichtunterlegenheitsstudie der Phase II/III zur Bewertung der Immunogenität und Sicherheit eines Auffrischungsimmunisierungsschemas mit einer intramuskulären Einzeldosis des rekombinanten Impfstoffs gegen SARS-CoV-2 (AVX/COVID-12 Impfstoff) auf der Grundlage eines lebenden rekombinanten Newcastle-Disease-Virus (rNDV)-Vektors bei gesunden Erwachsenen mit einer Vorgeschichte einer Impfung gegen COVID-19.

Zusammengefasste Beschreibung des Phase-II-Designs:

Probanden, die die Einschluss- und nicht die Ausschlusskriterien der Studie erfüllen, werden randomisiert (1:1), um den AVX/COVID-12-Impfstoff oder die aktive Kontrolle zu erhalten.

Von den ersten 400 Studienteilnehmern sind Proben zu entnehmen, die den Wirksamkeitskriterien für die Phasen II und III entsprechen (einschließlich Proben zur Bestimmung der Zellantwort in einer zufällig definierten Untergruppe).

Wenn am Ende der Hauptendpunktbewertung der Studienphase entsprechend Phase II (Tag 14) festgestellt wird, dass die Intervention mit dem AVX-COVID-12-Impfstoff das angegebene Ziel nicht erreicht hat (d. h., eine neutralisierende Kapazität von über 95 % wurde bei 80 % der geimpften Population in Ersatztests nicht gezeigt und eine signifikante Veränderung beim Vergleich der geometrischen Mittel der Populationstiter neutralisierender Antikörper von Tag 0 bis 14), muss die Aufnahme gestoppt werden, um die Anforderungen zu erfüllen die Kriterien im Zusammenhang mit den Zielen der Phase III, andernfalls wird die Einschreibung fortlaufend fortgesetzt.

Zusätzlich werden die ersten 400 aufgenommenen Probanden (entsprechend Phase II (200 geimpft mit dem experimentellen Impfstoff und 200 mit der aktiven Kontrolle)) 90 und 180 Tage nach der Impfung bewertet, um die Leistung der humoralen Immunantwort zu diesen Zeitpunkten zu bestimmen.

Eine Teilstichprobe von 100 zufällig ausgewählten Probanden (50 experimentelle Impfstoffe und 50 aktive Kontrollen) wird hinsichtlich der zellvermittelten Immunantwort zusätzlich zur humoralen Antwort zum Zeitpunkt der Aufnahme und 14, 90 und 180 Tage nach der Impfung bewertet.

Der Vergleich der Sicherheitsbewertung in Bezug auf Phase II wird mit der Population durchgeführt, die die aktive Kontrolle als Referenz erhält.

Eine vorläufige Sinnlosigkeitsanalyse wird für die Nicht-Unterlegenheitskriterien der Phase III am Ende der Einschreibung entsprechend der Phase II nach Fleming-Alpha-Ausgabenfunktion durchgeführt.

Zusammengefasste Beschreibung des Phase-III-Designs:

Insgesamt sollen 3832 Probanden eingeschrieben werden, aufgeteilt in 3000 Probanden, die den experimentellen Impfstoff erhalten (2168 + 832 (632 Phase III + 200 aus Phase II/III)) und 832 Probanden (632 Phase II + 200 aus Phase II/III) erhalten aktive Kontrolle.

Die ersten 1664 eingeschriebenen Probanden werden 1:1 randomisiert, um den experimentellen Impfstoff oder die aktive Kontrolle zu erhalten, und am Ende dieser Phase erhält die nachfolgende Anzahl von eingeschriebenen Probanden nur den experimentellen Impfstoff bis zu 3000 Probanden.

Von den ersten 1664 Studienteilnehmern (832 randomisiert, um den experimentellen Impfstoff zu erhalten, und 832 mit aktiver Kontrolle geimpft) werden an den Tagen 0 und 14 Proben entnommen, um die Gesamttiter von Anti-S-IgG, Gesamttiter von Anti-N-IgG und Anti zu bestimmen -SARS-CoV-2 neutralisierende Titer.

Dreitausend Probanden aus der Sicherheitspopulation und 832 Probanden, die mit aktiver Kontrolle geimpft wurden, sollen bis zu 180 Tage nachbeobachtet werden, um symptomatische Fälle von COVID-19 zu erkennen, die durch genetischen Materialnachweis aus Nasen-/Mundschleim durch PCR nachgewiesen wurden.