Estudo Fase II/III da Vacina AVX/COVID-12 Contra a COVID-19 Aplicada como Reforço.

Objetivo geral:

Para demonstrar a imunogenicidade e segurança da vacina AVX/COVID-12 (108.0 EID50/dose) como um único tiro de reforço intramuscular em indivíduos previamente vacinados e provar a não inferioridade produzindo anticorpos neutralizantes anti-COVID-19 a partir de 14 dias após a administração em comparação com o controle ativo, cuja eficácia foi previamente estabelecida em um placebo-controlado estudo clínico.

Objetivo primário:

Fase II:

Para demonstrar a imunogenicidade da vacina AVX/COVID-12 (108,0 EID50/dose) como um único tiro de reforço intramuscular para aumentar os níveis de proteína Spike para anticorpos inibidores da ligação ACE2, bem como para aumentar os títulos de anticorpos neutralizantes anti-COVID-19 de 14 dias após a administração da vacina.

Fase III:

Para demonstrar a não inferioridade da vacina AVX/COVID-12 (108.0 EID50/dose) como injeção única de reforço intramuscular para soroconversão e produção de anticorpos neutralizantes anti-COVID-19 a partir de 14 dias após a administração da vacina em comparação com o controle ativo, cuja eficácia foi previamente estabelecida em um estudo clínico controlado por placebo.

Objetivos secundários:

Fase II:

Avaliar a extensão do aumento nos títulos neutralizantes após 0, 14, 90 e 180 dias de administração da vacina AVX/COVID-12 (108,0 EID50/dose) como um único tiro de reforço intramuscular.

Avaliar a produção de interferon-gama por linfócitos T do sangue periférico em resposta à estimulação da proteína Spike ou de seus peptídeos derivados após 0, 14, 90 e 180 dias de administração da vacina AVX/COVID-12 (108.0 EID50/dose) como um único reforço intramuscular em um subgrupo de indivíduos selecionados aleatoriamente entre a população do estudo.

Comparar a produção de interferon-gama por linfócitos T do sangue periférico em resposta à estimulação da proteína Spike ou seus peptídeos derivados após 0, 14, 90 e 180 dias de administração da vacina AVX/COVID-12 (108.0 EID50/dose) como um único reforço intramuscular em um subgrupo de indivíduos selecionados aleatoriamente entre a população do estudo para produção em indivíduos vacinados com controle ativo.

Fase III:

Documentar a incidência de casos sintomáticos da doença COVID-19 em ambos os grupos (vacina experimental e controle ativo) a partir de 14 dias após a administração.

Documentar a incidência de casos graves ou de mortalidade da doença COVID-19 em ambos os grupos (vacina experimental e controle ativo) a partir de 14 dias após a administração.

Objetivo de segurança (primário):

Ambas as Fases:

Avaliar a segurança da imunização da vacina AVX/COVID-12 como uma única dose de reforço intramuscular em comparação com o controle ativo.

Objetivos exploratórios:

Fase II:

Avaliar a extensão do aumento nos títulos neutralizantes após 0, 14, 90 e 180 dias de administração da vacina AVX/COVID-12 (108,0 EID50/dose) como uma única dose de reforço intramuscular de acordo com o histórico de imunização/infecção no momento da inscrição.

Avaliar a capacidade neutralizante dos anticorpos anti-SARS-CoV-2 adquiridos após 0, 14, 90 e 180 dias de administração da vacina AVX/COVID-12 (108,0 EID50/dose) como um único reforço intramuscular em testes de neutralização de pseudovírus que expressam proteínas Spike derivadas de variantes preocupantes do SARS-CoV-2.

Avaliar a produção de citocinas por linfócitos T do sangue periférico em resposta à estimulação da proteína Spike ou seus derivados (peptídeos) após 0, 14, 90 e 180 dias de administração da vacina AVX/COVID-12 (108,0 EID50/dose) como um único reforço intramuscular em um subgrupo de indivíduos selecionados aleatoriamente entre o estudo populacional.

Comparar a produção de citocinas por linfócitos T do sangue periférico em resposta à estimulação da proteína Spike ou seus derivados (peptídeos) após 0, 14, 90 e 180 dias de administração da vacina AVX/COVID-12 (108,0 EID50/dose) como um único reforço intramuscular em um subgrupo de indivíduos selecionados aleatoriamente entre o estudo da população para produção em indivíduos vacinados com controle ativo.

Fase III:

Comparar as médias geométricas dos títulos de neutralização após AVX/COVID-12 (108,0 Vacinação EID50/dose) como uma única dose de reforço intramuscular nos seguintes subgrupos de controle ativo:

• Indivíduos com menos de 65 anos.
• Sujeitos com mais de 65 anos.
• Indivíduos com pelo menos uma comorbidade (qualquer).
• Indivíduos com obesidade (IMC >30).
• Indivíduos com Diabetes Mellitus.
• Indivíduos com hipertensão.
• Indivíduos com história de tabagismo.
• Indivíduos com asma.
• Indivíduos com doença cardiovascular.
• Indivíduos com doença pulmonar obstrutiva crônica.
• Indivíduos com doença renal crônica.
• Indivíduos com doença hepática.
• Indivíduos com histórico de câncer.

Hipótese do ensaio clínico:

Fase II:

Em indivíduos com vacinação anti-SARS-CoV-2 anterior há mais de 4 meses, 14 dias após a administração intramuscular da vacina AVX/COVID-12, ≥80% dos indivíduos apresentaram capacidade inibitória do domínio de ligação ao receptor (pico proteína se liga a ACE2) acima de 95% e níveis de títulos neutralizantes estatisticamente maiores que os pneus basais (dia de vacinação).

Fase III:

A imunogenicidade avaliada como taxa de soroconversão e produção de anticorpos neutralizantes após a administração da vacina AVX/COVID-12 como uma única dose de reforço intramuscular de 108,0 EID50/dose mostrou não inferioridade ao controle ativo de 14 dias após a administração.

Justificativa do uso do produto em pesquisa clínica.

Estudos não clínicos e estudos clínicos de Fase I demonstraram a segurança da vacina AVX/COVID-12 por via intramuscular. Sinais de imunogenicidade em vários animais são claros. A avaliação da resposta imune em voluntários saudáveis ​​no estudo clínico Fase I após a administração da vacina por via intramuscular em dose única de 108,0 EID50/dose mostrou imunogenicidade da vacina. Relatórios parciais de um estudo de reforço de Fase II em indivíduos com baixos níveis de imunidade no momento da inscrição sugerem fortemente que a vacina é segura e imunogênica nessa população. Juntos, esses dados justificam a continuação do programa de desenvolvimento da vacina AVX/COVID-12. Devido ao estágio avançado das pandemias e dos programas de vacinação em todo o mundo, é importante avaliar a capacidade da vacina AVX/COVID-12 de aumentar a imunidade pré-existente na população aberta previamente vacinada.

Design de estudo:

Um estudo de fase II/III paralelo, duplo-cego, controlado por ativo, de não inferioridade para avaliar a imunogenicidade e a segurança de um esquema de imunização de reforço com uma única dose intramuscular da vacina recombinante contra SARS-CoV-2 (AVX/COVID-12 vacina) baseada em vetor vivo recombinante do vírus da doença de Newcastle (rNDV) em adultos saudáveis ​​com histórico de vacinação contra COVID-19.

Descrição resumida do projeto da Fase II:

Os indivíduos que atenderem aos critérios de inclusão e não de exclusão do estudo serão randomizados (1:1) para receber a vacina AVX/COVID-12 ou controle ativo.

Dos primeiros 400 indivíduos do estudo, amostras correspondentes aos critérios de eficácia para as Fases II e III devem ser coletadas (incluindo amostras para determinar a resposta celular em um subgrupo definido aleatoriamente).

Se no final da avaliação do endpoint principal da fase do estudo correspondente à Fase II (dia 14) for determinado que a intervenção com a vacina AVX-COVID-12 não atingiu o objetivo especificado (i. e., capacidade neutralizante acima de 95% não foi demonstrada em 80% da população vacinada em teste de substituição e uma mudança significativa quando comparadas as médias geométricas dos títulos de anticorpos neutralizantes da população dos dias 0 a 14) a inscrição deve ser interrompida para atender os critérios relativos aos objetivos da Fase III, caso contrário a inscrição prosseguirá consecutivamente.

Adicionalmente, os primeiros 400 indivíduos inscritos (correspondentes à Fase II (200 vacinados com a vacina experimental e 200 com o controle ativo)) serão avaliados 90 e 180 dias após a vacinação para determinar o desempenho da resposta imune humoral nesses momentos.

Uma subamostra de 100 indivíduos selecionados aleatoriamente (50 vacina experimental e 50 controle ativo) será avaliada quanto à resposta imune mediada por células, além da resposta humoral no momento da inscrição e 14, 90 e 180 dias após a vacinação.

A comparação da avaliação de segurança referente à Fase II deve ser realizada com a população recebendo controle ativo como referência.

Uma análise de futilidade provisória deve ser realizada para critérios de não inferioridade da Fase III ao final da inscrição correspondente à Fase II pela função de gastos Fleming-alfa.

Descrição resumida do projeto da Fase III:

No total, 3832 indivíduos serão inscritos divididos em 3000 indivíduos para receber a vacina experimental (2168 + 832 (632 Fase III + 200 da Fase II/III)) e 832 indivíduos (632 Fase II + 200 da Fase II/III) receberão controle ativo.

Os primeiros 1664 indivíduos inscritos serão randomizados 1:1 para receber a vacina experimental ou controle ativo e ao final desta fase o número subseqüente de indivíduos inscritos receberá apenas a vacina experimental até 3000 indivíduos.

Dos primeiros 1.664 indivíduos do estudo (832 randomizados para receber a vacina experimental e 832 vacinados com controle ativo), amostras serão coletadas nos dias 0 e 14 para determinar os títulos totais de anti-S IgG, títulos totais de anti-N IgG e anti -Títulos de neutralização de SARS-CoV-2.

Três mil indivíduos da população de segurança e 832 indivíduos vacinados com controle ativo serão acompanhados por até 180 dias para detectar casos sintomáticos de COVID-19 comprovados com detecção de material genético de muco nasal/boca por PCR.