Fase II/III-studie van het AVX/COVID-12-vaccin tegen COVID-19 toegepast als booster.

Algemene doelstelling:

Om de immunogeniciteit en veiligheid van het AVX/COVID-12-vaccin (108.0 EID50/dosis) als een enkelvoudige intramusculaire booster-injectie bij eerder gevaccineerde proefpersonen en bewijzen vanaf 14 dagen na toediening non-inferioriteit door neutraliserende anti-COVID-19-antilichamen te produceren in vergelijking met de actieve controle, waarvan de werkzaamheid eerder is vastgesteld in een placebogecontroleerde klinische studie.

Hoofddoel:

Fase II:

Om de immunogeniciteit van het AVX/COVID-12-vaccin (108.0 EID50/dosis) als een enkele intramusculaire booster-injectie om de niveaus van Spike-eiwit tegen ACE2-bindingsremmende antilichamen te verhogen, evenals om titers van neutraliserende anti-COVID-19-antilichamen te verhogen vanaf 14 dagen na toediening van het vaccin.

Fase III:

Om non-inferioriteit van het AVX/COVID-12-vaccin (108.0 EID50/dosis) als een enkele intramusculaire booster-injectie voor seroconversie en productie van neutraliserende anti-COVID-19-antilichamen vanaf 14 dagen na toediening van het vaccin in vergelijking met actieve controle, waarvan de werkzaamheid eerder is vastgesteld in een placebogecontroleerd klinisch onderzoek.

Secundaire doelstellingen:

Fase II:

Om de mate van de toename van de neutraliserende titers na 0, 14, 90 en 180 dagen toediening van het AVX/COVID-12-vaccin (108,0 EID50/dosis) als een enkele intramusculaire booster-injectie.

Om de productie van interferon-gamma door T-lymfocyten in het perifere bloed te evalueren als reactie op stimulatie van het Spike-eiwit of zijn afgeleide peptiden na 0, 14, 90 en 180 dagen toediening van het AVX/COVID-12-vaccin (108.0 EID50/dosis) als een enkele intramusculaire booster-injectie in een subgroep van proefpersonen die willekeurig werden geselecteerd uit de onderzoekspopulatie.

Ter vergelijking van de productie van interferon-gamma door T-lymfocyten in het perifere bloed als reactie op stimulatie van het Spike-eiwit of zijn afgeleide peptiden na 0, 14, 90 en 180 dagen toediening van het AVX/COVID-12-vaccin (108.0 EID50/dosis) als een enkele intramusculaire booster-injectie bij een subgroep van proefpersonen die willekeurig uit de onderzoekspopulatie werden geselecteerd voor productie bij proefpersonen die met actieve controle waren gevaccineerd.

Fase III:

Om de incidentie van symptomatische COVID-19-ziektegevallen in beide groepen (experimenteel vaccin en actieve controle) vanaf 14 dagen na toediening te documenteren.

Om de incidentie van ernstige of dodelijke COVID-19-ziektegevallen in beide groepen (experimenteel vaccin en actieve controle) vanaf 14 dagen na toediening te documenteren.

Veiligheidsdoel (primair):

Beide fasen:

Om de veiligheid van AVX/COVID-12-vaccinimmunisatie als een enkele intramusculaire booster-injectie te evalueren in vergelijking met de actieve controle.

Verkennende doelstellingen:

Fase II:

Om de omvang van de toename van de volgende neutraliserende titers 0, 14, 90 en 180 dagen na toediening van het AVX/COVID-12-vaccin (108,0 EID50/dosis) als een enkele intramusculaire booster-injectie volgens de geschiedenis van immunisatie/infectie op het moment van inschrijving.

Om het neutraliserende vermogen te evalueren van anti-SARS-CoV-2-antilichamen die zijn verkregen na 0, 14, 90 en 180 dagen toediening van het AVX/COVID-12-vaccin (108.0 EID50/dosis) als een enkele intramusculaire booster-injectie in neutralisatietests van pseudovirus dat Spike-eiwitten tot expressie brengt, afgeleid van zorgwekkende SARS-CoV-2-varianten.

Om de productie van cytokinen door T-lymfocyten in het perifere bloed te evalueren als reactie op stimulatie van het Spike-eiwit of zijn derivaten (peptiden) na 0, 14, 90 en 180 dagen toediening van het AVX/COVID-12-vaccin (108.0 EID50/dosis) als een enkele intramusculaire booster-injectie in een subgroep van proefpersonen die willekeurig werden geselecteerd uit het bevolkingsonderzoek.

Ter vergelijking van de productie van cytokines door T-lymfocyten in het perifere bloed als reactie op stimulatie van het Spike-eiwit of zijn derivaten (peptiden) na 0, 14, 90 en 180 dagen toediening van het AVX/COVID-12-vaccin (108.0 EID50/dosis) als een enkelvoudige intramusculaire booster-injectie bij een subgroep van proefpersonen die willekeurig werden geselecteerd uit het bevolkingsonderzoek naar productie bij proefpersonen die met actieve controle waren gevaccineerd.

Fase III:

Om geometrische middelen te vergelijken voor het neutraliseren van titers na AVX/COVID-12 (108.0 EID50/dosis)-vaccinatie als een enkelvoudige intramusculaire booster-injectie in de volgende actief gecontroleerde subgroepen:

• Proefpersonen jonger dan 65 jaar.
• Proefpersonen ouder dan 65 jaar.
• Proefpersonen met ten minste één comorbiditeit (willekeurig).
• Proefpersonen met obesitas (BMI >30).
• Proefpersonen met diabetes mellitus.
• Proefpersonen met hypertensie.
• Onderwerpen met rookgeschiedenis.
• Proefpersonen met astma.
• Proefpersonen met hart- en vaatziekten.
• Proefpersonen met chronische obstructieve longziekte.
• Proefpersonen met chronische nierziekte.
• Proefpersonen met een leveraandoening.
• Proefpersonen met een voorgeschiedenis van kanker.

Klinische proefhypothese:

Fase II:

Bij personen met een eerdere anti-SARS-CoV-2-vaccinatie langer dan 4 maanden geleden, 14 dagen na intramusculaire toediening van het AVX/COVID-12-vaccin, vertoonde ≥80% van de personen een remmend vermogen van het receptorbindende domein (spike eiwit bindt aan ACE2) boven 95% en niveaus van neutraliserende titers statistisch hoger dan baselinebanden (vaccinatiedag).

Fase III:

Immunogeniciteit beoordeeld als seroconversiesnelheid en productie van neutraliserende antilichamen na toediening van het AVX/COVID-12-vaccin als een enkele intramusculaire booster-injectie van 108,0 EID50/dosis toonde non-inferioriteit aan actieve controle vanaf 14 dagen na toediening.

Verantwoording van het productgebruik in klinisch onderzoek.

Niet-klinische studies en klinische fase I-studies hebben de veiligheid van het AVX/COVID-12-vaccin via intramusculaire weg aangetoond. Tekenen van immunogeniciteit bij verschillende dieren zijn duidelijk. Evaluatie van de immuunrespons bij gezonde vrijwilligers in de klinische fase I-studie na intramusculaire toediening van het vaccin als een enkele dosis van 108,0 EID50/dosis toonde de immunogeniciteit van het vaccin aan. Gedeeltelijke rapporten van een fase II-stimulatiestudie bij proefpersonen met een lage immuniteit op het moment van rekrutering suggereren sterk dat het vaccin veilig en immunogeen is in deze populatie. Al met al rechtvaardigen deze gegevens de voortzetting van het AVX/COVID-12-vaccinontwikkelingsprogramma. Vanwege het vergevorderde stadium van de pandemieën en vaccinatieprogramma's wereldwijd, is het belangrijk om het vermogen van het AVX/COVID-12-vaccin te beoordelen om de reeds bestaande immuniteit in een open, eerder gevaccineerde populatie te versterken.

Studie ontwerp:

Een fase II/III parallelle, dubbelblinde, actief gecontroleerde, non-inferioriteitsstudie om de immunogeniciteit en veiligheid te evalueren van een boosterimmunisatieschema met een enkelvoudige intramusculaire dosis van het recombinante vaccin tegen SARS-CoV-2 (AVX/COVID-12 vaccin) op basis van levende recombinant Newcastle disease virus (rNDV) vector bij gezonde volwassenen met een voorgeschiedenis van vaccinatie tegen COVID-19.

Samengevatte beschrijving van het ontwerp van fase II:

Proefpersonen die voldoen aan de inclusie- en niet exclusiecriteria van het onderzoek, worden gerandomiseerd (1:1) om het AVX/COVID-12-vaccin of de actieve controle te krijgen.

Van de eerste 400 proefpersonen moeten monsters worden verzameld die overeenkomen met de werkzaamheidscriteria voor fase II en III (inclusief monsters om de celrespons in een willekeurig gedefinieerde subgroep te bepalen).

Als aan het einde van de hoofdeindpuntbeoordeling van de studiefase die overeenkomt met fase II (dag 14) wordt vastgesteld dat de interventie met het AVX-COVID-12-vaccin niet voldeed aan de gespecificeerde doelstelling (d.w.z. e. neutraliserend vermogen van meer dan 95% werd niet aangetoond bij 80% van de gevaccineerde populatie in surrogaattesten en een significante verandering bij het vergelijken van de geometrische gemiddelden van populatieneutraliserende antilichaamtiters van dag 0 tot 14) de inschrijving moet worden stopgezet om te voldoen de criteria met betrekking tot de doelstellingen van Fase III, anders wordt de inschrijving doorlopend voortgezet.

Bovendien zullen de eerste 400 ingeschreven proefpersonen (overeenkomend met fase II (200 gevaccineerd met het experimentele vaccin en 200 met de actieve controle)) 90 en 180 dagen na vaccinatie worden geëvalueerd om de prestatie van de humorale immuunrespons op deze momenten te bepalen.

Een substeekproef van 100 willekeurig geselecteerde proefpersonen (50 experimentele vaccins en 50 actieve controles) zal worden beoordeeld op celgemedieerde immuunrespons naast de humorale respons op het moment van inschrijving en 14, 90 en 180 dagen na vaccinatie.

Vergelijking van de veiligheidsevaluatie met betrekking tot fase II wordt uitgevoerd met de populatie die als referentie actieve controle krijgt.

Een tussentijdse futiliteitsanalyse zal worden uitgevoerd voor non-inferioriteitscriteria van Fase III aan het einde van de inschrijving die overeenkomt met Fase II door de Vlaamse alfa-bestedingsfunctie.

Samengevatte beschrijving van het fase III-ontwerp:

In totaal zullen 3832 proefpersonen worden ingeschreven, verdeeld over 3000 proefpersonen die het experimentele vaccin krijgen (2168 + 832 (632 fase III + 200 van fase II/III)) en 832 proefpersonen (632 fase II + 200 van fase II/III) actieve controle.

De eerste 1664 ingeschreven proefpersonen zullen 1:1 gerandomiseerd worden om het experimentele vaccin of de actieve controle te krijgen en aan het einde van deze fase zal het daaropvolgende aantal ingeschreven proefpersonen alleen het experimentele vaccin krijgen tot een maximum van 3000 proefpersonen.

Van de eerste 1664 proefpersonen (832 gerandomiseerd om het experimentele vaccin te ontvangen en 832 gevaccineerd met actieve controle) zullen op dag 0 en 14 monsters worden genomen om de totale titers van anti-S IgG, totale titers van anti-N IgG en anti -SARS-CoV-2 neutraliserende titers.

Drieduizend proefpersonen uit de veiligheidspopulatie en 832 proefpersonen die met actieve controle zijn gevaccineerd, zullen tot 180 dagen worden gevolgd om symptomatische gevallen van COVID-19 op te sporen, bewezen met detectie van genetisch materiaal uit neus-/mondslijm door middel van PCR.