Studio di fase II/III del vaccino AVX/COVID-12 contro COVID-19 applicato come richiamo.

Obiettivo generale:

Per dimostrare l'immunogenicità e la sicurezza del vaccino AVX/COVID-12 (108.0 EID50/dose) come singola dose di richiamo intramuscolare in soggetti precedentemente vaccinati e dimostrare la non inferiorità producendo anticorpi neutralizzanti anti-COVID-19 a partire da 14 giorni dopo la somministrazione rispetto al controllo attivo, la cui efficacia è stata precedentemente stabilita in uno studio controllato con placebo studio clinico.

Obiettivo primario:

Fase II:

Per dimostrare l'immunogenicità del vaccino AVX/COVID-12 (108.0 EID50/dose) come singola dose di richiamo intramuscolare per aumentare i livelli della proteina Spike agli anticorpi inibitori del legame ACE2, nonché per aumentare i titoli degli anticorpi neutralizzanti anti-COVID-19 a partire da 14 giorni dopo la somministrazione del vaccino.

Fase III:

Per dimostrare la non inferiorità del vaccino AVX/COVID-12 (108.0 EID50/dose) come singola dose di richiamo intramuscolare per la sieroconversione e la produzione di anticorpi neutralizzanti anti-COVID-19 da 14 giorni dopo la somministrazione del vaccino rispetto al controllo attivo, la cui efficacia è stata precedentemente stabilita in uno studio clinico controllato con placebo.

Obiettivi secondari:

Fase II:

Per valutare l'entità dell'aumento dei titoli neutralizzanti dopo 0, 14, 90 e 180 giorni di somministrazione del vaccino AVX/COVID-12 (108,0 EID50/dose) come singola dose di richiamo intramuscolare.

Valutare la produzione di interferone-gamma da parte dei linfociti T del sangue periferico in risposta alla stimolazione della proteina Spike o dei suoi peptidi derivati ​​dopo 0, 14, 90 e 180 giorni di somministrazione del vaccino AVX/COVID-12 (108,0 EID50/dose) come singola dose di richiamo intramuscolare in un sottogruppo di soggetti scelti a caso tra la popolazione dello studio.

Per confrontare la produzione di interferone-gamma da parte dei linfociti T del sangue periferico in risposta alla stimolazione della proteina Spike o dei suoi peptidi derivati ​​dopo 0, 14, 90 e 180 giorni di somministrazione del vaccino AVX/COVID-12 (108,0 EID50/dose) come singola dose di richiamo intramuscolare in un sottogruppo di soggetti selezionati casualmente tra la popolazione in studio fino alla produzione in soggetti vaccinati con controllo attivo.

Fase III:

Per documentare l'incidenza di casi sintomatici di malattia COVID-19 in entrambi i gruppi (vaccino sperimentale e controllo attivo) da 14 giorni dopo la somministrazione.

Documentare l'incidenza di casi di malattia COVID-19 grave o mortale in entrambi i gruppi (vaccino sperimentale e controllo attivo) a partire da 14 giorni dopo la somministrazione.

Obiettivo di sicurezza (primario):

Entrambe le fasi:

Valutare la sicurezza dell'immunizzazione del vaccino AVX/COVID-12 come singolo richiamo intramuscolare rispetto al controllo attivo.

Obiettivi esplorativi:

Fase II:

Per valutare l'entità dell'aumento in seguito ai titoli neutralizzanti 0, 14, 90 e 180 giorni di somministrazione del vaccino AVX/COVID-12 (108,0 EID50/dose) come singola dose di richiamo intramuscolare in base alla storia di immunizzazione/infezione al momento dell'arruolamento.

Valutare la capacità neutralizzante degli anticorpi anti-SARS-CoV-2 ottenuta dopo 0, 14, 90 e 180 giorni di somministrazione del vaccino AVX/COVID-12 (108,0 EID50/dose) come singola dose di richiamo intramuscolare nei test di neutralizzazione di pseudovirus che esprimono proteine ​​Spike derivate da varianti di SARS-CoV-2 che destano preoccupazione.

Valutare la produzione di citochine da parte dei linfociti T del sangue periferico in risposta alla stimolazione della proteina Spike o dei suoi derivati ​​(peptidi) dopo 0, 14, 90 e 180 giorni di somministrazione del vaccino AVX/COVID-12 (108,0 EID50/dose) come singola dose di richiamo intramuscolare in un sottogruppo di soggetti scelti a caso nello studio di popolazione.

Confrontare la produzione di citochine da parte dei linfociti T del sangue periferico in risposta alla stimolazione della proteina Spike o dei suoi derivati ​​(peptidi) dopo 0, 14, 90 e 180 giorni di somministrazione del vaccino AVX/COVID-12 (108,0 EID50/dose) come singola dose di richiamo intramuscolare in un sottogruppo di soggetti selezionati casualmente tra lo studio di popolazione alla produzione in soggetti vaccinati con controllo attivo.

Fase III:

Per confrontare le medie geometriche dei titoli neutralizzanti dopo AVX/COVID-12 (108,0 EID50/dose) come singola dose di richiamo intramuscolare nei seguenti sottogruppi con controllo attivo:

• Soggetti di età inferiore ai 65 anni.
• Soggetti di età superiore ai 65 anni.
• Soggetti con almeno una comorbilità (qualsiasi).
• Soggetti con obesità (BMI >30).
• Soggetti con Diabete Mellito.
• Soggetti con ipertensione.
• Soggetti con storia di fumo.
• Soggetti con asma.
• Soggetti con malattie cardiovascolari.
• Soggetti con malattia polmonare ostruttiva cronica.
• Soggetti con malattia renale cronica.
• Soggetti con malattia epatica.
• Soggetti con storia di cancro.

Ipotesi dello studio clinico:

Fase II:

Nei soggetti con precedente vaccinazione anti-SARS-CoV-2 da più di 4 mesi, 14 giorni dopo la somministrazione intramuscolare del vaccino AVX/COVID-12, ≥80% dei soggetti ha mostrato una capacità inibitoria del dominio di legame del recettore (spike la proteina si lega all'ACE2) superiore al 95% e livelli di titoli neutralizzanti statisticamente maggiori rispetto ai pneumatici basali (giorno della vaccinazione).

Fase III:

L'immunogenicità valutata come tasso di sieroconversione e produzione di anticorpi neutralizzanti dopo la somministrazione del vaccino AVX/COVID-12 come singola dose di richiamo intramuscolare di 108,0 EID50/dose ha mostrato non inferiorità rispetto al controllo attivo a partire da 14 giorni dopo la somministrazione.

Giustificazione dell'uso del prodotto nella ricerca clinica.

Studi non clinici e studi clinici di fase I hanno dimostrato la sicurezza del vaccino AVX/COVID-12 per via intramuscolare. I segni di immunogenicità in diversi animali sono chiari. La valutazione della risposta immunitaria in volontari sani nello studio clinico di fase I dopo la somministrazione del vaccino per via intramuscolare come dose singola di 108,0 EID50/dose ha mostrato l'immunogenicità del vaccino. Rapporti parziali di uno studio di potenziamento di fase II in soggetti con bassi livelli di immunità al momento dell'arruolamento suggeriscono fortemente che il vaccino è sicuro e immunogenico in questa popolazione. Complessivamente, questi dati giustificano la continuazione del programma di sviluppo del vaccino AVX/COVID-12. A causa della fase avanzata delle pandemie e dei programmi di vaccinazione in tutto il mondo, è importante valutare la capacità del vaccino AVX/COVID-12 di potenziare l'immunità preesistente nella popolazione aperta precedentemente vaccinata.

Disegno dello studio:

Uno studio parallelo di fase II/III, in doppio cieco, con controllo attivo, di non inferiorità per valutare l'immunogenicità e la sicurezza di uno schema di immunizzazione di richiamo con una singola dose intramuscolare del vaccino ricombinante contro SARS-CoV-2 (AVX/COVID-12 vaccino) basato sul vettore vivo ricombinante del virus della malattia di Newcastle (rNDV) in adulti sani con una storia di vaccinazione contro COVID-19.

Descrizione riassuntiva del progetto di Fase II:

I soggetti che soddisfano i criteri di inclusione e non di esclusione dello studio devono essere randomizzati (1:1) per ricevere il vaccino AVX/COVID-12 o il controllo attivo.

Dai primi 400 soggetti dello studio devono essere raccolti campioni corrispondenti ai criteri di efficacia per le fasi II e III (compresi i campioni per determinare la risposta cellulare in un sottogruppo definito in modo casuale).

Se al termine della valutazione dell'endpoint principale della fase di studio corrispondente alla Fase II (giorno 14) si determina che l'intervento con il vaccino AVX-COVID-12 non ha raggiunto l'obiettivo specificato (i. e., la capacità di neutralizzazione superiore al 95% non è stata dimostrata nell'80% della popolazione vaccinata nel test surrogato e un cambiamento significativo quando si confrontano le medie geometriche dei titoli di anticorpi neutralizzanti della popolazione dai giorni 0 a 14) l'arruolamento deve essere interrotto per soddisfare i criteri relativi agli obiettivi della Fase III, altrimenti l'arruolamento proseguirà consecutivamente.

Inoltre, i primi 400 soggetti arruolati (corrispondenti alla Fase II (200 vaccinati con il vaccino sperimentale e 200 con il controllo attivo)) saranno valutati 90 e 180 giorni dopo la vaccinazione per determinare la performance della risposta immunitaria umorale in questi momenti.

Un sottocampione di 100 soggetti selezionati casualmente (50 vaccini sperimentali e 50 controlli attivi) sarà valutato per quanto riguarda la risposta immunitaria cellulo-mediata oltre alla risposta umorale al momento dell'arruolamento e 14, 90 e 180 giorni dopo la vaccinazione.

Il confronto della valutazione della sicurezza relativa alla Fase II sarà effettuato con la popolazione che riceve il controllo attivo come riferimento.

Un'analisi di futilità ad interim sarà effettuata per i criteri di non inferiorità della Fase III al termine dell'arruolamento corrispondente alla Fase II mediante funzione di spesa Fleming-alfa.

Descrizione riassuntiva del progetto di Fase III:

In totale verranno arruolati 3832 soggetti suddivisi in 3000 soggetti a ricevere il vaccino sperimentale (2168 + 832 (632 Fase III + 200 da Fase II/III)) e 832 soggetti (632 Fase II + 200 da Fase II/III) riceveranno controllo attivo.

I primi 1664 soggetti arruolati saranno randomizzati 1:1 per ricevere il vaccino sperimentale o il controllo attivo e al termine di questa fase il numero successivo di soggetti arruolati riceverà solo il vaccino sperimentale fino a 3000 soggetti.

Dai primi 1664 soggetti dello studio (832 randomizzati a ricevere il vaccino sperimentale e 832 vaccinati con controllo attivo) verranno prelevati campioni nei giorni 0 e 14 per determinare i titoli totali di IgG anti-S, i titoli totali di IgG anti-N e anti- -Titoli neutralizzanti SARS-CoV-2.

Tremila soggetti della popolazione di sicurezza e 832 soggetti vaccinati con controllo attivo saranno seguiti fino a 180 giorni per rilevare casi sintomatici di COVID-19 dimostrati con rilevamento di materiale genetico dal muco nasale/boccale mediante PCR.