Un estudio para evaluar la seguridad y eficacia de A2B530, un CAR T activado por lógica, en sujetos con tumores sólidos que expresan CEA y han perdido la expresión de HLA-A*02 (EVEREST-1)
Un estudio de fase 1/2 para evaluar la seguridad y la eficacia de A2B530, una célula T receptora de antígeno quimérico (CAR T) Tmod™ dependiente de la lógica autóloga, en sujetos adultos heterocigóticos HLA-A*02 con enfermedad recurrente irresecable, localmente avanzada o metastásica Tumores sólidos que expresan CEA y han perdido la expresión de HLA-A*02
El objetivo de este estudio es probar A2B530, un producto autólogo de células T CAR Tmod™ activado por lógica en sujetos con tumores sólidos que incluyen cáncer colorrectal (CRC), cáncer de páncreas (PANC), cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), y otros tumores sólidos que expresan CEA y han perdido la expresión de HLA-A*02.
Las principales preguntas que pretende responder este estudio son:
- Fase 1: ¿Cuál es la dosis máxima o recomendada de A2B530 que es segura para los pacientes?
- Fase 2: ¿La dosis recomendada de A2B530 mata las células tumorales sólidas y protege las células sanas del paciente?
Los participantes deberán realizar procedimientos y evaluaciones del estudio, y también recibirán los siguientes tratamientos del estudio:
- Inscripción y Aféresis en BASECAMP-1 (NCT04981119)
- Régimen de agotamiento del linfoacondicionamiento previo (PCLD)
- A2B530 Tmod Células CAR T a la dosis asignada
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
- Cáncer
- Neoplasias colorrectales
- Cáncer colonrectal
- Neoplasias pancreáticas
- Cancer de pancreas
- NSCLC
- Tumor solido
- Cáncer de pulmón de células no pequeñas
- Cáncer colorrectal metastásico
- Cáncer de páncreas
- Adenocarcinoma colorrectal
- Tumor Sólido, Adulto
- CDN
- NSCLC, Recurrente
- Cáncer de pulmón de células no pequeñas recurrente
- Cáncer de pulmón escamoso de células no pequeñas
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Este es un estudio abierto, multicéntrico y de fase 1/2 que inscribe a sujetos adultos con CRC, NSCLC, PANC u otros tumores sólidos recurrentes irresecables, localmente avanzados o metastásicos (considerados no curativos) con expresión de CEA. Los sujetos deben ser heterocigotos HLA-A*02 de línea germinal, con tumores que expresen CEA y pérdida somática de HLA-A*02. El propósito de la Fase 1 de este estudio es determinar la seguridad y la dosis óptima de A2B530 (después de PCLD) en participantes con enfermedad de tumor sólido. El propósito de la Fase 2 de este estudio es determinar la mayor seguridad y eficacia (qué tan bien trata la enfermedad de tumor sólido) de A2B530.
El tratamiento disponible para estos cánceres y otros tumores sólidos puede ser tóxico, debilitante y fatal. En el entorno recurrente no resecable, localmente avanzado o metastásico, la intención del tratamiento estándar de atención suele ser paliativo en lugar de curativo, y no ha cambiado significativamente en varias décadas. A2 Bio plantea la hipótesis de que la terapia de células T A2B530 Tmod CAR permitirá la eliminación de células tumorales diana (aquellas células que expresan CEA y tienen LOH para la proteína HLA-A*02). Además, las células sanas normales que mantienen la expresión de HLA-A*02 y coexpresan CEA (p. ej., tejido de la mucosa intestinal) no serán el objetivo debido a la porción bloqueadora de la célula T Tmod CAR que actúa como un interruptor de seguridad autorregulado que protege el tejido normal del daño. A2 Bio cree que esto proporcionará una ventana de seguridad terapéutica en comparación con las terapias previas dirigidas a tumores sólidos. Esta hipótesis será explorada en el estudio.
Los participantes de este estudio deben inscribirse y obtener sus células T (aféresis) en el estudio de preselección BASECAMP-1 (NCT04981119). Las células T se recolectan, procesan y almacenan para cada participante. Tras la progresión de la enfermedad, el participante puede examinarse para este estudio (EVEREST-1) y las células T del participante se fabrican y se infunden siguiendo el régimen de PCLD. No hay requisitos de tiempo entre los estudios y los pacientes pueden pasar directamente de BASECAMP-1 a EVEREST-1 según el curso de su propia enfermedad.
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Arizona
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Gilbert, Arizona, Estados Unidos, 85234
- Banner Health
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California
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La Jolla, California, Estados Unidos, 92093
- University of California San Diego
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Los Angeles, California, Estados Unidos, 90404
- UCLA Medical Center
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Florida
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Tampa, Florida, Estados Unidos, 33136
- Moffitt Cancer Center
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Minnesota
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Rochester, Minnesota, Estados Unidos, 55905
- Mayo Clinic Rochester
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Missouri
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Saint Louis, Missouri, Estados Unidos, 63110
- Washington University
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New York
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New York, New York, Estados Unidos, 10016
- NYU Langone Medical Center
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Texas
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Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
- MD Anderson Cancer Center
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios clave de inclusión:
- Apropiadamente inscrito en el estudio BASECAMP-1 A2 Biotherapeutics, Inc., con tejido que demuestra LOH de HLA-A*02:01 por NGS (siempre que sea posible desde el sitio primario), aféresis exitosa y procesamiento de PBMC, y con suficientes células almacenadas disponibles para Terapia de células T Tmod CAR
- CCR, NSCLC, PANC recurrentes irresecables, localmente avanzados o metastásicos confirmados histológicamente u otros tumores sólidos asociados con la expresión de CEA. Se requiere enfermedad medible con lesiones de >1,0 cm por tomografía computarizada (TC). (El CEA soluble no es aceptable como la única medida de la enfermedad).
- Recibió la terapia previa requerida para la enfermedad de tumor sólido apropiada como se describe en el protocolo
- Tiene una función orgánica adecuada como se describe en el protocolo.
- Estado funcional ECOG de 0 a 1
- Esperanza de vida de ≥3 meses
- Dispuesto a cumplir con el programa de estudio de las evaluaciones, incluido el seguimiento de seguridad a largo plazo
Criterios clave de exclusión:
- Tiene una enfermedad que es adecuada para la terapia local o puede recibir la terapia estándar de atención que es terapéutica y no paliativa
- Trasplante alogénico previo de células madre
- Trasplante previo de órgano sólido
- Terapia contra el cáncer dentro de las 3 semanas o 3 vidas medias de la infusión de A2B530
- Radioterapia dentro de los 28 días posteriores a la infusión de A2B530
- Angina inestable, arritmia, infarto de miocardio o cualquier otra enfermedad cardíaca importante en los últimos 6 meses
- Cualquier nueva embolia pulmonar (EP) sintomática o trombosis venosa profunda (TVP) dentro de los 3 meses posteriores a la inscripción. Se permite la dosificación terapéutica de anticoagulantes para antecedentes de EP o TVP si han pasado más de 3 meses desde el momento de la inscripción y se han tratado adecuadamente.
- Requiere oxígeno domiciliario suplementario
- Mujeres en edad fértil que están embarazadas o amamantando
- Sujetos, tanto hombres como mujeres, en edad fértil que no estén dispuestos a practicar el control de la natalidad desde el momento del consentimiento hasta 6 meses después de la infusión de A2B530
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: A2530
Los pacientes reciben el régimen de preacondicionamiento de linfodepleción (PCLD) seguido de una dosis única de A2B530 por vía intravenosa el día 0
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Células T autólogas con puerta lógica Tmod CAR
Otros nombres:
Un dispositivo médico de diagnóstico in vitro (IVD) de secuenciación de próxima generación (NGS) en investigación
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Fase 1: tasa de eventos adversos y toxicidades limitantes de la dosis (DLT) por nivel de dosis
Periodo de tiempo: Desde el momento del consentimiento informado hasta 24 meses (2 años) después de la infusión de A2B530.
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Los eventos adversos y la toxicidad se evaluarán de acuerdo con los Criterios de terminología común para eventos adversos del Programa de evaluación de terapias contra el cáncer, versión 5.0 (o versión actual).
Los eventos del síndrome de liberación de citocinas (CRS) y el síndrome de neurotoxicidad asociado a células efectoras inmunitarias (ICANS) se clasificarán de acuerdo con los criterios descritos en el protocolo actual.
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Desde el momento del consentimiento informado hasta 24 meses (2 años) después de la infusión de A2B530.
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Fase 1: dosis recomendada de fase 2 (RP2D)
Periodo de tiempo: 21 días después de la infusión de A2B530
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El RP2D se identificará utilizando un diseño de estudio BOIN además de considerar la seguridad y el análisis de biomarcadores.
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21 días después de la infusión de A2B530
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Fase 2: Tasa de respuesta general (ORR) para pacientes
Periodo de tiempo: 24 meses después de la infusión de A2B530
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El ORR será evaluado por RECIST v1.1 y evaluado por una revisión central independiente.
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24 meses después de la infusión de A2B530
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Persistencia de A2B530
Periodo de tiempo: hasta 24 meses después de la infusión de A2B530
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Número de células A2B530 Tmod CAR T presentes en pacientes tratados con A2B530 según lo evaluado por la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) (o método similar) en las muestras de sangre de los participantes
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hasta 24 meses después de la infusión de A2B530
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Análisis de citoquinas
Periodo de tiempo: hasta 24 meses después de la infusión de A2B530
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Niveles de citocinas en pacientes tratados con A2B530 evaluados mediante análisis de citocinas en muestras de sangre de los participantes
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hasta 24 meses después de la infusión de A2B530
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Director de estudio: Eric Ng, MD, A2 Biotherapeutics Inc.
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Hamburger AE, DiAndreth B, Cui J, Daris ME, Munguia ML, Deshmukh K, Mock JY, Asuelime GE, Lim ED, Kreke MR, Tokatlian T, Kamb A. Engineered T cells directed at tumors with defined allelic loss. Mol Immunol. 2020 Dec;128:298-310. doi: 10.1016/j.molimm.2020.09.012. Epub 2020 Oct 1.
- Hwang MS, Mog BJ, Douglass J, Pearlman AH, Hsiue EH, Paul S, DiNapoli SR, Konig MF, Pardoll DM, Gabelli SB, Bettegowda C, Papadopoulos N, Vogelstein B, Zhou S, Kinzler KW. Targeting loss of heterozygosity for cancer-specific immunotherapy. Proc Natl Acad Sci U S A. 2021 Mar 23;118(12):e2022410118. doi: 10.1073/pnas.2022410118.
- Perera J, Mapes B, Lau D, et al. Detection of human leukocyte antigen class I loss of heterozygosity in solid tumor types by next-generation DNA sequencing. J Immunother Cancer. 2019, 7(Suppl 1):P103
- Beroukhim R, Mermel CH, Porter D, Wei G, Raychaudhuri S, Donovan J, Barretina J, Boehm JS, Dobson J, Urashima M, Mc Henry KT, Pinchback RM, Ligon AH, Cho YJ, Haery L, Greulich H, Reich M, Winckler W, Lawrence MS, Weir BA, Tanaka KE, Chiang DY, Bass AJ, Loo A, Hoffman C, Prensner J, Liefeld T, Gao Q, Yecies D, Signoretti S, Maher E, Kaye FJ, Sasaki H, Tepper JE, Fletcher JA, Tabernero J, Baselga J, Tsao MS, Demichelis F, Rubin MA, Janne PA, Daly MJ, Nucera C, Levine RL, Ebert BL, Gabriel S, Rustgi AK, Antonescu CR, Ladanyi M, Letai A, Garraway LA, Loda M, Beer DG, True LD, Okamoto A, Pomeroy SL, Singer S, Golub TR, Lander ES, Getz G, Sellers WR, Meyerson M. The landscape of somatic copy-number alteration across human cancers. Nature. 2010 Feb 18;463(7283):899-905. doi: 10.1038/nature08822.
- Sandberg ML, Wang X, Martin AD, Nampe DP, Gabrelow GB, Li CZ, McElvain ME, Lee WH, Shafaattalab S, Martire S, Fisher FA, Ando Y, Liu E, Ju D, Wong LM, Xu H, Kamb A. A carcinoembryonic antigen-specific cell therapy selectively targets tumor cells with HLA loss of heterozygosity in vitro and in vivo. Sci Transl Med. 2022 Mar 2;14(634):eabm0306. doi: 10.1126/scitranslmed.abm0306. Epub 2022 Mar 2.
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Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades del sistema endocrino
- Procesos Patológicos
- Neoplasias por sitio
- Atributos de la enfermedad
- Enfermedades intestinales
- Enfermedades de las vías respiratorias
- Neoplasias Gastrointestinales
- Neoplasias del Sistema Digestivo
- Enfermedades del Sistema Digestivo
- Enfermedades Gastrointestinales
- Neoplasias Intestinales
- Enfermedades Rectales
- Enfermedades pulmonares
- Neoplasias de glándulas endocrinas
- Enfermedades pancreáticas
- Neoplasias de las vías respiratorias
- Neoplasias torácicas
- Enfermedades del Colon
- Carcinoma Broncogénico
- Neoplasias Bronquiales
- Neoplasias
- Reaparición
- Neoplasias Pulmonares
- Neoplasias colorrectales
- Neoplasias pancreáticas
- Carcinoma de pulmón de células no pequeñas
Otros números de identificación del estudio
- A2B530-101
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Descripción del plan IPD
Marco de tiempo para compartir IPD
Tipo de información de apoyo para compartir IPD
- RSC
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
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