Darolutamida con radio-223 o placebo y el efecto sobre la supervivencia libre de progresión radiológica para pacientes con mCSPC (CARE)

Criterios de inclusión:

1. El paciente es capaz y está dispuesto a dar su consentimiento informado.
2. Cáncer de próstata sensible a la castración metastásico (mCSPC) en la selección con diagnóstico histológico o citológico confirmado de adenocarcinoma de próstata.
3. Hombres ≥ 18 años.
4. Estado funcional ECOG de 0, 1 o 2 en la selección.
5. Metastásico al hueso con ≥ 2 metástasis óseas (área de mayor captación en gammagrafía ósea con 99mTc metileno difosfonato); las lesiones equívocas en la gammagrafía ósea deben confirmarse mediante radiografías, tomografías computarizadas o resonancias magnéticas estándar.
6. ADT en curso a elección del investigador con agonista o antagonista de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH) u orquiectomía bilateral durante menos de 120 días antes de la aleatorización. El tratamiento con ADT debe ser en una dosis estable sin interrupciones de al menos 4 semanas antes de la primera dosis de IP ciega.
7. En agentes para la salud ósea con al menos una dosis de BHA antes de la primera dosis de IP ciega.

8. Función adecuada de la médula ósea y los órganos definida por:

   1. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
   2. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/L
   3. Plaquetas ≥ 100 x 109/L (el participante no debe haber recibido ningún factor de crecimiento dentro de las 4 semanas o una transfusión de sangre dentro de los 7 días posteriores a la muestra de laboratorio de hematología obtenida en la Selección)
   4. Creatinina sérica ≤2 x límite superior del ULN normal
   5. Alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 1,5 x límite superior normal (LSN)
   6. Bilirrubina total < 1,5 x ULN, a menos que el participante tenga un diagnóstico de enfermedad de Gilbert o un síndrome similar que involucre una conjugación lenta de bilirrubina; en participantes con síndrome de Gilbert, la bilirrubina total debe ser < 3 x LSN y la elevación debe verse en la medición de bilirrubina no conjugada o indirecta)
   7. Albúmina ≥ 2,5 g/dL
9. Los participantes masculinos fértiles, definidos como todos los hombres fisiológicamente capaces de concebir descendencia con parejas femeninas en edad fértil, deben estar dispuestos a usar condones más un agente espermicida durante el período de tratamiento del estudio y durante 6 meses después de la última dosis de IP ciego, y no engendrar un hijo o donar esperma durante este período.
10. No se conocen contraindicaciones para ningún tratamiento del estudio (darolutamida, radio-223 y/o ADT elegido por el investigador).

Criterio de exclusión:

1. Hallazgo patológico compatible con carcinoma de células pequeñas de próstata.
2. Tratamiento previo para mCSPC [excluyendo ADT ≤120 días y ARI de primera generación (bicalutamida, nilutamida o flutamida) durante ≤120 días al iniciar ADT], con la excepción de Terapia dirigida a metástasis (MDT) con EBRT/SBRT (al menos 2 huesos las metástasis deben ser no tratadas). Se permite el tratamiento previo para el cáncer de próstata localizado (todos los tratamientos deben haberse completado ≥ 1 año antes de la aleatorización)
3. Tratamiento para mCSPC con ADT comenzando >120 días antes de la aleatorización.
4. Tratamiento para mCSPC con IRA de primera generación (bicalutamida, nilutamida o flutamida) a partir de >120 días antes de la aleatorización.

5. Radioterapia externa previa de hemicuerpo o de cuerpo entero.

   a. Se permiten otros tipos de radioterapia externa previa y braquiterapias, si se realizan más de 28 días antes de la aleatorización.

6. Terapia previa con radionúclidos (p. ej., incluidos, entre otros, radio-223, estroncio-89, samario-153), incluida la terapia previa con radionúclidos en investigación (p. ej., incluidos, entre otros, yodo-131, renio-186, renio-188 , torio-277, actinio-225 y lutecio-177).

7. Tratamiento previo con:

   • Inhibidores de los receptores de andrógenos (AR) de segunda generación, como enzalutamida, darolutamida, apalutamida u otros inhibidores de AR en investigación.
   • Inhibidor de la enzima citocromo P 17 como acetato de abiraterona o ketoconazol oral como tratamiento antineoplásico para el cáncer de próstata.
   • Quimioterapia, incluido docetaxel o inmunoterapia para el cáncer de próstata.
   • Uso de corticosteroides sistémicos con dosis superiores al equivalente de 10 mg de prednisona/día dentro de los 28 días previos a la aleatorización.
8. Participación actual en cualquier ensayo de fármaco o dispositivo que involucre un agente en investigación o un dispositivo médico en los últimos 28 días antes de la aleatorización.
9. Cualquier agente en investigación anterior para nmCSPC/mCSPC.
10. Hipersensibilidad conocida a compuestos relacionados con darolutamida, o radio-223, o a medios de contraste para TC y/o RM.
11. Una transfusión de sangre ≤ 28 días antes de la aleatorización.
12. Procedimientos quirúrgicos mayores ≤ 28 días o procedimientos quirúrgicos menores ≤ 7 días antes de la aleatorización. No se requiere un período de espera después de la colocación del port-a-cath.
13. Superscan en gammagrafía ósea con 99mTc de metileno difosfonato.