Darolutamid med Radium-223 eller placebo och effekten på radiologisk progressionsfri överlevnad för patienter med mCSPC (CARE)

Inklusionskriterier:

1. Patienten kan och vill ge informerat samtycke.
2. Metastatisk kastrationskänslig prostatacancer (mCSPC) vid screening med histologiskt eller cytologiskt bekräftad diagnos av prostataadenokarcinom.
3. Män ≥ 18 år.
4. ECOG-prestandastatus på 0, 1 eller 2 vid screening.
5. Metastaserande till ben med ≥ 2 benmetastaser (område med ökat upptag vid 99mTc metylendifosfonat-benskanning); tvetydiga lesioner på benskanningen måste bekräftas med standardröntgen, CT eller MRT.
6. Pågående ADT enligt utredarens val med luteiniserande hormonfrisättande hormon (LHRH) agonist eller antagonist eller bilateral orkiektomi i mindre än 120 dagar före randomisering. ADT-behandling bör vara på en stabil dos utan avbrott i minst 4 veckor före första dosen av blindad IP.
7. På benhälsomedel med minst en dos BHA före första dosen av blindad IP.

8. Tillräcklig benmärgs- och organfunktion enligt definitionen av:

   1. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL
   2. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
   3. Trombocyter ≥ 100 x 109/L (deltagare får inte ha fått någon tillväxtfaktor inom 4 veckor eller en blodtransfusion inom 7 dagar efter hematologisk laboratorieprov som erhölls vid screening)
   4. Serumkreatinin ≤2 x övre gräns för normal ULN
   5. Alaninaminotransferas (ALT) eller aspartataminotransferas (AST) ≤ 1,5 x övre normalgräns (ULN)
   6. Totalt bilirubin < 1,5 x ULN, såvida inte deltagaren har diagnosen Gilberts sjukdom eller liknande syndrom som involverar långsam konjugering av bilirubin; hos deltagare med Gilberts ska det totala bilirubinet vara < 3 x ULN och höjden ska ses i den okonjugerade eller indirekta bilirubinmätningen)
   7. Albumin ≥ 2,5 g/dL
9. Fertila manliga deltagare, definierade som alla män fysiologiskt kapabla att bli gravida med kvinnliga partner i fertil ålder, måste vara villiga att använda kondom plus spermiedödande medel under studiens behandlingsperiod och i 6 månader efter den sista dosen av blindad IP, och inte skaffa barn eller donera spermier under denna period.
10. Ingen känd kontraindikation för någon studiebehandling (darolutamid, radium-223 och/eller utredarens val ADT).

Exklusions kriterier:

1. Patologiskt fynd som överensstämmer med småcelligt karcinom i prostata.
2. Tidigare behandling för mCSPC [exklusive ADT ≤120 dagar och första generationens ARI (bicalutamid, nilutamid eller flutamid) i ≤120 dagar vid start av ADT], med undantag för Metastases Directed Therapy (MDT) med EBRT/SBRT (minst 2 ben metastaser måste vara obehandlade). Tidigare behandling för lokaliserad prostatacancer är tillåten (alla behandlingar måste ha avslutats ≥ 1 år före randomisering)
3. Behandling för mCSPC med ADT som börjar >120 dagar före randomisering.
4. Behandling för mCSPC med första generationens ARI (bicalutamid, nilutamid eller flutamid) med start >120 dagar före randomisering.

5. Tidigare hemi-body eller helkropp extern strålbehandling.

   a. Andra typer av tidigare extern strålbehandling och brachyterapi är tillåtna, om mer än 28 dagar före randomisering.

6. Tidigare terapi med radionuklider (t.ex. inklusive men inte begränsat till radium-223, strontium-89, samarium-153), inklusive tidigare terapi med undersökningsradionuklider (t.ex. inklusive men inte begränsat till jod-131, rhenium-186, rhenium-188 torium-277, aktinium-225 och lutetium-177).

7. Tidigare behandling med:

   • Andra generationens androgenreceptorhämmare (AR) såsom enzalutamid, darolutamid, apalutamid eller andra AR-hämmare under prövning.
   • Cytokrom P 17 enzymhämmare såsom abirateronacetat eller oral ketokonazol som antineoplastisk behandling för prostatacancer.
   • Kemoterapi inklusive docetaxel eller immunterapi för prostatacancer.
   • Användning av systemisk kortikosteroid med högre dos än motsvarande 10 mg prednison/dag inom 28 dagar före randomisering.
8. Aktuell inblandning i någon läkemedels- eller enhetsprövning som involverar prövningsmedel eller medicinsk utrustning inom de senaste 28 dagarna före randomisering.
9. Alla tidigare undersökningsmedel för nmCSPC/mCSPC.
10. Känd överkänslighet mot föreningar relaterade till darolutamid, eller radium-223, eller mot CT- och/eller MRI-kontrastmedel.
11. En blodtransfusion ≤ 28 dagar före randomisering.
12. Större kirurgiska ingrepp ≤ 28 dagar eller mindre kirurgiska ingrepp ≤7 dagar före randomisering. Ingen väntetid krävs efter port-a-cath-placering.
13. Superscan på 99mTc metylendifosfonat benskanning.