Darolutamida com rádio-223 ou placebo e o efeito na sobrevida livre de progressão radiológica para pacientes com mCSPC (CARE)

Critério de inclusão:

1. O paciente é capaz e está disposto a fornecer consentimento informado.
2. Câncer de próstata metastático sensível à castração (mCSPC) na triagem com diagnóstico histologicamente ou citologicamente confirmado de adenocarcinoma de próstata.
3. Homens ≥ 18 anos.
4. Status de desempenho ECOG de 0, 1 ou 2 na triagem.
5. Metastático para o osso com ≥ 2 metástases ósseas (área de captação aumentada na cintilografia óssea com difosfonato de metileno 99mTc); lesões duvidosas na cintilografia óssea devem ser confirmadas por radiografia padrão, TC ou RM.
6. ADT em andamento por escolha do investigador com agonista ou antagonista do hormônio liberador do hormônio luteinizante (LHRH) ou orquiectomia bilateral por menos de 120 dias antes da randomização. O tratamento com ADT deve ser uma dose estável sem interrupções de pelo menos 4 semanas antes da primeira dose de IP cego.
7. Em agentes de saúde óssea com pelo menos uma dose de BHA antes da primeira dose de IP cego.

8. Função adequada da medula óssea e dos órgãos, conforme definido por:

   1. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
   2. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
   3. Plaquetas ≥ 100 x 109/L (o participante não deve ter recebido nenhum fator de crescimento dentro de 4 semanas ou uma transfusão de sangue dentro de 7 dias da amostra laboratorial de hematologia obtida na Triagem)
   4. Creatinina sérica ≤2 x limite superior do LSN normal
   5. Alanina aminotransferase (ALT) ou aspartato aminotransferase (AST) ≤ 1,5 x limite superior do normal (LSN)
   6. Bilirrubina total < 1,5 x LSN, a menos que o participante tenha diagnóstico de doença de Gilbert ou síndrome semelhante envolvendo conjugação lenta de bilirrubina; em participantes com doença de Gilbert, a bilirrubina total deve ser < 3 x LSN e a elevação deve ser observada na medição de bilirrubina não conjugada ou indireta)
   7. Albumina ≥ 2,5 g/dL
9. Participantes do sexo masculino férteis, definidos como todos os homens fisiologicamente capazes de conceber descendentes com parceiras com potencial para engravidar, devem estar dispostos a usar preservativos mais agente espermicida durante o período de tratamento do estudo e por 6 meses após a última dose de IP cego, e não ser pai de uma criança ou doar esperma durante este período.
10. Nenhuma contraindicação conhecida para qualquer tratamento do estudo (darolutamida, rádio-223 e/ou ADT de escolha do investigador).

Critério de exclusão:

1. Achado patológico compatível com carcinoma de pequenas células da próstata.
2. Tratamento prévio para mCSPC [excluindo ADT ≤120 dias e IRA de primeira geração (bicalutamida, nilutamida ou flutamida) por ≤120 dias ao iniciar ADT], com exceção da Terapia Direcionada para Metástases (MDT) com EBRT/SBRT (pelo menos 2 metástases devem ser tratadas). O tratamento prévio para câncer de próstata localizado é permitido (todos os tratamentos devem ter sido concluídos ≥ 1 ano antes da randomização)
3. Tratamento para mCSPC com ADT começando > 120 dias antes da randomização.
4. Tratamento para mCSPC com IRA de primeira geração (bicalutamida, nilutamida ou flutamida) começando > 120 dias antes da randomização.

5. Radioterapia externa prévia hemi-corpo ou corpo inteiro.

   a. Outros tipos de radioterapia externa prévia e braquiterapias são permitidos, se mais de 28 dias antes da randomização.

6. Terapia prévia com radionuclídeos (p. , tório-277, actínio-225 e lutécio-177).

7. Tratamento prévio com:

   • Inibidores do receptor de androgênio (AR) de segunda geração, como enzalutamida, darolutamida, apalutamida ou outros inibidores de AR em investigação.
   • Inibidor da enzima citocromo P 17, como acetato de abiraterona ou cetoconazol oral, como tratamento antineoplásico para câncer de próstata.
   • Quimioterapia, incluindo docetaxel ou imunoterapia para câncer de próstata.
   • Uso de corticosteroide sistêmico com dose superior ao equivalente a 10 mg de prednisona/dia nos 28 dias anteriores à randomização.
8. Envolvimento atual em qualquer teste de medicamento ou dispositivo envolvendo agente experimental ou dispositivo médico nos últimos 28 dias antes da randomização.
9. Qualquer agente em investigação anterior para nmCSPC/mCSPC.
10. Hipersensibilidade conhecida a compostos relacionados à darolutamida, ou rádio-223, ou a meios de contraste de TC e/ou RM.
11. Uma transfusão de sangue ≤ 28 dias antes da randomização.
12. Procedimentos cirúrgicos maiores ≤ 28 dias ou procedimentos cirúrgicos menores ≤ 7 dias antes da randomização. Nenhum período de espera é necessário após a colocação de port-a-cath.
13. Superscan em cintilografia óssea com difosfonato de metileno 99mTc.