Darolutamid med radium-223 eller placebo og virkningen på radiologisk progressionsfri overlevelse for patienter med mCSPC (CARE)

Inklusionskriterier:

1. Patienten er i stand til og villig til at give informeret samtykke.
2. Metastatisk kastrationsfølsom prostatacancer (mCSPC) ved screening med histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af prostata-adenokarcinom.
3. Mænd ≥ 18 år.
4. ECOG-ydelsesstatus på 0, 1 eller 2 ved screening.
5. Metastatisk til knogle med ≥ 2 knoglemetastaser (område med øget optagelse på 99mTc methylendiphosphonat knoglescanning); tvetydige læsioner på knoglescanningen skal bekræftes ved standard røntgen, CT eller MR.
6. Igangværende ADT efter Investigators valg med luteiniserende hormon-frigivende hormon (LHRH) agonist eller antagonist eller bilateral orkiektomi i mindre end 120 dage før randomisering. ADT-behandling bør være på en stabil dosis uden afbrydelser i mindst 4 uger før første dosis af blindet IP.
7. På knoglesundhedsmidler med mindst én dosis BHA før første dosis af blindet IP.

8. Tilstrækkelig knoglemarvs- og organfunktion som defineret af:

   1. Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL
   2. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
   3. Blodplader ≥ 100 x 109/L (deltageren må ikke have modtaget nogen vækstfaktor inden for 4 uger eller en blodtransfusion inden for 7 dage efter hæmatologisk laboratorieprøve opnået ved screening)
   4. Serumkreatinin ≤2 x øvre grænse for normal ULN
   5. Alaninaminotransferase (ALT) eller aspartataminotransferase (AST) ≤ 1,5 x øvre normalgrænse (ULN)
   6. Total bilirubin < 1,5 x ULN, medmindre deltageren har en diagnose af Gilberts sygdom eller et lignende syndrom, der involverer langsom konjugering af bilirubin; hos deltagere med Gilberts bør total bilirubin være < 3 x ULN, og stigningen skal ses i den ukonjugerede eller indirekte bilirubinmåling)
   7. Albumin ≥ 2,5 g/dL
9. Fertile mandlige deltagere, defineret som alle mænd, der er fysiologisk i stand til at undfange afkom med kvindelige partnere i den fødedygtige alder, skal være villige til at bruge kondomer plus sæddræbende middel i undersøgelsesbehandlingsperioden og i 6 måneder efter den sidste dosis af blindet IP, og ikke far et barn eller doner sæd i denne periode.
10. Ingen kendt kontraindikation for nogen undersøgelsesbehandling (darolutamid, radium-223 og/eller investigators choice ADT).

Ekskluderingskriterier:

1. Patologisk fund i overensstemmelse med småcellet karcinom i prostata.
2. Tidligere behandling for mCSPC [eksklusive ADT ≤120 dage og førstegenerations ARI (bicalutamid, nilutamid eller flutamid) i ≤120 dage ved påbegyndelse af ADT], med undtagelse af Metastases Directed Therapy (MDT) med EBRT/SBRT (mindst 2 knogler) metastaser skal være ubehandlet). Forudgående behandling for lokaliseret prostatacancer er tilladt (alle behandlinger skal være afsluttet ≥ 1 år før randomisering)
3. Behandling for mCSPC med ADT startende >120 dage før randomisering.
4. Behandling for mCSPC med første generations ARI (bicalutamid, nilutamid eller flutamid) startende >120 dage før randomisering.

5. Forudgående hemi-body eller helkrops ekstern strålebehandling.

   en. Andre former for tidligere ekstern strålebehandling og brachyterapi er tilladt, hvis mere end 28 dage før randomisering.

6. Tidligere behandling med radionuklider (f.eks. inklusive, men ikke begrænset til radium-223, strontium-89, samarium-153), herunder forudgående terapi med undersøgelsesradionuklider (f.eks. inklusive men ikke begrænset til jod-131, rhenium-186, rhenium-188 thorium-277, actinium-225 og lutetium-177).

7. Forudgående behandling med:

   • Andengenerations androgen receptor (AR) hæmmere såsom enzalutamid, darolutamid, apalutamid eller andre undersøgelses AR hæmmere.
   • Cytokrom P 17 enzymhæmmer såsom abirateronacetat eller oral ketoconazol som antineoplastisk behandling for prostatacancer.
   • Kemoterapi inklusive docetaxel eller immunterapi mod prostatacancer.
   • Anvendelse af systemisk kortikosteroid med dosis større end det tilsvarende 10 mg prednison/dag inden for 28 dage før randomisering.
8. Aktuel involvering i ethvert lægemiddel- eller udstyrsforsøg, der involverer forsøgsmiddel eller medicinsk udstyr inden for de sidste 28 dage før randomisering.
9. Ethvert tidligere forsøgsmiddel for nmCSPC/mCSPC.
10. Kendt overfølsomhed over for forbindelser relateret til darolutamid eller radium-223 eller over for CT- og/eller MR-kontrastmidler.
11. En blodtransfusion ≤ 28 dage før randomisering.
12. Større kirurgiske indgreb ≤ 28 dage eller mindre kirurgiske indgreb ≤ 7 dage før randomisering. Der kræves ingen ventetid efter port-a-cath-placering.
13. Superscanning på 99mTc methylendiphosphonat knoglescanning.