Darolutamide con radio-223 o placebo e l'effetto sulla sopravvivenza libera da progressione radiologica per i pazienti con mCSPC (CARE)

Criterio di inclusione:

1. Il paziente è in grado e disposto a fornire il consenso informato.
2. Carcinoma prostatico metastatico sensibile alla castrazione (mCSPC) allo screening con diagnosi confermata istologicamente o citologicamente di adenocarcinoma prostatico.
3. Uomini ≥ 18 anni.
4. Performance status ECOG di 0, 1 o 2 allo screening.
5. Metastatico all'osso con ≥ 2 metastasi ossee (area di maggiore captazione alla scintigrafia ossea con 99mTc metilene difosfonato); lesioni equivoche sulla scintigrafia ossea devono essere confermate da raggi X standard, TC o RM.
6. ADT in corso a scelta dello sperimentatore con agonista o antagonista dell'ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante (LHRH) o orchiectomia bilaterale per meno di 120 giorni prima della randomizzazione. Il trattamento con ADT deve essere a una dose stabile senza interruzioni di almeno 4 settimane prima della prima dose di IP in cieco.
7. Su agenti per la salute delle ossa con almeno una dose di BHA prima della prima dose di IP in cieco.

8. Adeguata funzione del midollo osseo e degli organi come definita da:

   1. Emoglobina ≥ 9,0 g/dL
   2. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
   3. Piastrine ≥ 100 x 109/L (il partecipante non deve aver ricevuto alcun fattore di crescita entro 4 settimane o una trasfusione di sangue entro 7 giorni dal campione di laboratorio di ematologia ottenuto allo Screening)
   4. Creatinina sierica ≤2 x limite superiore del normale ULN
   5. Alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN)
   6. Bilirubina totale <1,5 x ULN, a meno che il partecipante non abbia una diagnosi di malattia di Gilbert o una sindrome simile che comporti una lenta coniugazione della bilirubina; nei partecipanti con Gilbert, la bilirubina totale dovrebbe essere < 3 x ULN e l'elevazione dovrebbe essere vista nella misurazione della bilirubina non coniugata o indiretta)
   7. Albumina ≥ 2,5 g/dL
9. I partecipanti maschi fertili, definiti come tutti i maschi fisiologicamente in grado di concepire prole con partner femminili in età fertile, devono essere disposti a utilizzare preservativi più agente spermicida durante il periodo di trattamento dello studio e per 6 mesi dopo l'ultima dose di IP in cieco, e non procreare o donare sperma durante questo periodo.
10. Nessuna controindicazione nota a qualsiasi trattamento in studio (darolutamide, radio-223 e/o ADT scelto dallo sperimentatore).

Criteri di esclusione:

1. Reperto patologico compatibile con carcinoma a piccole cellule della prostata.
2. Trattamento precedente per mCSPC [esclusi ADT ≤120 giorni e ARI di prima generazione (bicalutamide, nilutamide o flutamide) per ≤120 giorni all'inizio dell'ADT], ad eccezione della terapia diretta alle metastasi (MDT) con EBRT/SBRT (almeno 2 le metastasi non devono essere trattate). È consentito il trattamento precedente per il carcinoma prostatico localizzato (tutti i trattamenti devono essere stati completati ≥ 1 anno prima della randomizzazione)
3. Trattamento per mCSPC con ADT a partire da >120 giorni prima della randomizzazione.
4. Trattamento per mCSPC con ARI di prima generazione (bicalutamide, nilutamide o flutamide) a partire da >120 giorni prima della randomizzazione.

5. Precedente radioterapia esterna emi-corpo o corpo intero.

   UN. Sono consentiti altri tipi di precedente radioterapia esterna e brachiterapie, se più di 28 giorni prima della randomizzazione.

6. Precedente terapia con radionuclidi (ad es., inclusi ma non limitati a radio-223, stronzio-89, samario-153), inclusa precedente terapia con radionuclidi sperimentali (ad es., inclusi ma non limitati a iodio-131, renio-186, renio-188 , torio-277, attinio-225 e lutezio-177).

7. Trattamento precedente con:

   • Inibitori del recettore degli androgeni (AR) di seconda generazione come enzalutamide, darolutamide, apalutamide o altri inibitori AR sperimentali.
   • Inibitore dell'enzima citocromo P 17 come abiraterone acetato o ketoconazolo orale come trattamento antineoplastico per il cancro alla prostata.
   • Chemioterapia incluso docetaxel o immunoterapia per il cancro alla prostata.
   • Uso di corticosteroidi sistemici con una dose superiore all'equivalente di 10 mg di prednisone/giorno entro 28 giorni prima della randomizzazione.
8. Coinvolgimento attuale in qualsiasi sperimentazione di farmaci o dispositivi che coinvolga agenti sperimentali o dispositivi medici negli ultimi 28 giorni prima della randomizzazione.
9. Qualsiasi agente sperimentale precedente per nmCSPC/mCSPC.
10. Ipersensibilità nota a composti correlati a darolutamide o radio-223 o a mezzi di contrasto per TC e/o RM.
11. Una trasfusione di sangue ≤ 28 giorni prima della randomizzazione.
12. Procedure chirurgiche maggiori ≤ 28 giorni o procedure chirurgiche minori ≤7 giorni prima della randomizzazione. Non è richiesto alcun periodo di attesa dopo il posizionamento del port-a-cath.
13. Superscan su scintigrafia ossea 99mTc metilene difosfonato.